金方教授认为，肺部吸入剂开发首要考虑的因素就是其安全性。由于肺部不同于消化道，无法进入体循环的药物和辅料难以被清除出体外，长期积累势必造成不良影响。因此在肺部给药中，所用的辅料要求越少越好，尽可能不加或少加其他附加剂，如果必须要用，必须是人体可接受的，并尽可能通过制剂手段减少辅料进入支气管以下的部位，以免影响肺的正常生理功能。此外，由于吸入肺内的物质不能进入体循环的会被咳嗽排出，所以像口服或注射给药途径能应用的缓控释长效技术，肺部吸入剂可能就并不适用。例如，可生物降解的微丸可用于注射剂，但如果做成吸入剂虽然可以使疗效延长，但同时由于肺部滞留时间延长，存在安全隐患。

        复旦大学裴元英教授也谈到，选择一种合适的肺部给药载体，在提高药效的同时避免给肺部带来损伤，成为肺部给药需要解决的重要课题。她曾指导学生探讨了人工肺表面活性物质（APS）作为蛋白多肽类药物肺部给药载体，利用APS与天然肺表面活性物质相似的性质，在提高蛋白多肽类药物肺部给药生物利用度的同时，减轻给药对肺部造成的损伤。其研究的出发点也正是基于安全性的考虑。他们采用二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）为主要成分，筛选制备四种APS作为胰岛素肺部给药的载体，发现有两种效果较好，既能促进药物吸收，又起到对肺组织的保护作用。

        对于肺部吸入剂而言，由于粉末的表面自由能大，在吸入的过程中会聚集到一起而被上呼吸道截留，而要降低表面自由能必须加入表面活性剂，但如果加的太多长期积累势必会对肺部造成损伤。郑梁元教授花费近10年完成的“胰岛素粉雾剂”的开发项目也充分考虑了这一点，相关的技术已经申请了专利。其创新性做法就是不加入表面活性剂，而是把胰岛素用20微米以上的载体稀释，使胰岛素的细粉吸附在载体上，在吸入的过程中，胰岛素被吸入肺部，而载体被截留。这样尽可能少地减少异物进入，就会减少对肺的损伤。

        ▲顺应性期待更多关注

        除了安全性缺乏长期的临床证据外，Exubera存在的最大障碍就是吸入装置的设计。早在2005年，FDA专家委员会评审Exubrea时一个小组就说，尽管Exubera采用了“中性化”的包装设计，但是携带不便的问题仍然会降低患者服用Exubera时的顺应性。据说，该产品给药装置“笨重”的设计和外观不仅引起患者普遍反感，就连美国糖尿病协会新当选主席也成了该产品的强烈抵制者。

        吸入剂一般需要一个专门的装置来实现给药，这个装置也就成为了开发吸入剂的一个重要因素。由于选择合适的给药装置是解决肺部给药的关键，因此吸入剂的给药装置发展很快，现在有胶囊型、泡囊型、贮库型等多种选择，可以适应不同患者的需要。

        “这一点给了我们制剂研发人员一个很好的启示，即过去我们只把药物的安全有效放在了重要地位，而不太关注患者的顺应性。”金方教授由此强调，这提醒我们吸入剂的装置必须设计合理，充分考虑患者的需要，如果一个药物使用不方便，其生命力也很难长久。

        郑梁元教授也对记者说，Exubrea的吸入装置是在德国厂家专门定做的，造价特别昂贵，因而患者的承受能力有限。他们开发的胰岛素粉雾剂就充分考虑到了国内市场的现状和患者的承受能力，采用了胶囊型的很普通的吸入装置，患者使用也很方便。

        北京大学药学院的张强教授也就此发表了自己的看法。他谈到，除了装置的不讨巧外，Exubera的性价比不理想也导致了患者的不接受。据文献报道，该产品的生物利用度只有10％左右，这样要达到疗效所需药量相对就增多，产品的价格自然也水涨船高，对患者来说负担自然加重。

        裴元英教授同样表示：这一事件中吸入装置的特殊问题，应引起特别关注，也启示我们在研发吸入剂的过程中要考虑问题更多更全面。

        ▲不必“因噎废食”