病历摘要
患者，男，49岁，因反复饥饿后发作性心悸伴出冷汗7年余，于2007年6月入院。
患者于7年前开始在饥饿后出现心悸、出冷汗、手抖，当时无头晕、头痛，无胸痛、胸闷，无恶心、呕吐、腹痛，也无意识障碍，进食后症状缓解，送当地医院检查，行头颅CT及脑电图检查未见异常，期间未检测血糖，亦没有明确的诊断结论。此后每年发作4~5次，每次均在饥饿后出现，进食后症状减轻，并且症状呈进行性加重。今年5月再次因饥饿后出现类似症状于当地医院住院，行口服糖耐量检查(OGTT)显示，空腹血糖为1.67 mmol/L，餐后两小时血糖为3.15 mmol/L，对应空腹胰岛素为:20.35 mmol/L，餐后2小时胰岛素为：31.42 mmol/L，考虑患者有胰岛素瘤的可能。曾前往消化科就诊，住院期间血糖2.6 mmol/L，超声内镜和CT提示胰腺结构正常，肝内多发小低密度灶。
追问病史，患者否认胰腺炎、糖尿病、高血压病史，否认结核、肝炎病史，无烟酒嗜好，父亲患高血压，母亲已故。兄妹5人，均体健，无高血压、糖尿病及类似疾病。否认其他家族遗传病史。患者自发病以来饮食正常，体重增加约7~8 kg。
入院体检 体温、脉搏、呼吸均正常，血压115/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa），身高168 cm，体重70 kg。一般情况良好，神志清，对答切题，但计算能力较差。全身皮肤和黏膜无黄染，无色素沉着和出血点。浅表淋巴结未触及肿大。颈软,甲状腺不肿大。两肺呼吸音清晰。心律齐,心率80次/分，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，肝脾肋下未及，全腹无压痛和反跳痛，肠鸣音正常,双肾区叩击痛(-)。双下肢无水肿。神经反射正常。
实验室检查 血尿粪常规正常，肝肾功能、血脂、血电解质及24 小时电解质均正常。
延时口服葡萄糖耐量检查结果见表1。胰岛素释放指数(胰岛素/血糖，uIU·ml-1/mg·dl-1)大于0.3。
影像学检查 B超:脂肪肝,胆囊、胰、脾、肾、肾上腺区未见明显异常；双侧甲状腺及甲状旁腺区未见明显异常；腹部CT:肝内小囊肿，有胆囊结石可能，胰腺体部有结节灶，高度怀疑内分泌腺瘤。左侧肾上腺占位，有腺瘤可能；垂体MRI阴性。
诊治经过 患者入我科后，密切关注其低血糖发作情况，结合其症状、血糖、胰岛素分泌情况以及影像学检查，胰岛细胞瘤诊断基本成立，并排除肾上腺占位的功能改变。之后行选择性动脉钙刺激静脉采血(ASVS)检查测定胰岛素水平(检查结果如表2），经脾动脉近端刺激后测得的胰岛素值明显高于其基础值，按其供血区域,确定肿瘤位置在胰腺体部。随后，对患者行胰体尾部良性肿瘤摘除术，术中B超探查示胰体部有一直径1 cm的肿块，并予摘除。术后,患者血糖5.4 mmol/L，胰岛素9 uIU/ml,低血糖症状未再发作。
讨 论
胰岛素瘤在胰岛细胞瘤中最为常见，占全部胰岛内分泌肿瘤的70%~75%。本病既可发生于数月的婴儿，亦可发生于80岁的老年人，多见于30~60岁的青中年，女性稍多于男性。确切发病率报道不一，总体年发病率为1/100万~5/100万。随着医生对本病认识的提高和诊疗技术的进步，本病可能并不是少见病。本病的病变类型可以分为胰岛B细胞增生、细胞癌和家族性多发性内分泌肿瘤1(MEN1)；在儿童中可见一种特殊类型，为胰岛细胞弥漫性增生。胰岛素瘤绝大部分为单发灶，在胰头、体和尾部的分布大致相等。
本例的临床特点为：①患者的表现符合Whipple(低血糖)三联症，具有低血糖的症状，发作时血糖低于2.8 mmol/L，供糖后低血糖症状迅速好转；②患者首发症状以饥饿为诱因,症状以交感神经过度兴奋为主，表现为心悸、颤抖、出汗，并在入院时出现过神经缺糖症状，计算思维短暂性减退；患者的发病频率逐年增加,症状逐步加重；④空腹及发作时，血糖低于2.8 mmol/L，胰岛素高于71.75 pmol/L，胰岛素释放指数大于0.3；⑤由于低血糖，患者自动经验性地进食，致体重增加；⑥曾误怀疑为脑部疾患,未能及时诊治，并经B超、CT检查后，虽然高度怀疑该症，但也未能明确诊治，导致两次典型的漏诊。
本例患者在高度怀疑胰岛β细胞瘤后，其症状、体征及辅助检查都较为明确的指向这一诊断。然而，造成患者7年间未能明确诊断的原因可能在于：其一,该症发生的病史往往较为模糊，临床症状也欠典型，因医师的专业及经验所限，或由于询问病史简单，往往未能发觉，故从症状出现到确定诊断的时间常自数月到数年不等，甚至有因神经精神症状发复发作而误诊为相应疾病，且接受治疗达数年之久。故在早期能对胰岛素瘤症状加以警觉，有助于早期诊断。
其二，经过定性诊断之后,定位诊断显得愈加重要,本例患者就曾因缺乏明确的定位而造成二次漏诊。胰岛β细胞瘤一般瘤体较小,广泛分布于胰头、胰尾、胰体,甚至是胰外,可单发或多发,因此定位诊断较困难。倘若无法定位,不能采取有效治疗,长期低血糖反复发作将致中枢神经系统器质性改变,记忆力减退,乃至精神障碍,故更需积极寻找原发灶。胰岛β细胞瘤定位诊断技术很多,准确率不一,而不同的检查手段往往带来不同的检查效果,并对最终诊断产生不同影响。胰岛细胞瘤常用的定位诊断方法有:经腹超声(US)、CT、MRI、彩色多普勒内镜超声(ECDUS)、数字减影血管造影(DSA)、生长抑素受体闪烁扫描术(SRS)、选择性动脉钙刺激静脉采血(ASVS)等。
腹部B超因其方便、无创被推荐为首选的检查方法，但其敏感性较低，准确定位率约30%，一些小而深的肿瘤容易被漏诊。ECDUS减少了胃肠道气体及软组织对胰腺检出的干扰，使得敏感性提高到43%，尤其对直径1.0 cm以上的肿瘤的检出率更高，但其对胰尾部肿瘤的检出率比较低。CT的诊断率为70%左右，最小可检出0.6 cm的肿瘤，且对胰腺整体的显示及对胰腺外病灶的发现优于腹部B超和ECDUS。在这些检查中，以MRI的定位率相对较高，可达到78%。
在定位诊断中,优势最为明显的是ASVS。该试验通过股动脉插管至胰腺的供血血管(胃十二指肠动脉、肠系膜上动脉、脾动脉近端、脾动脉远端)，将用于激发胰岛素分泌的钙剂分别注入各支血管，并在注射前和注射后相应时间内，通过股静脉插入的导管于肝静脉内采血，检测胰岛素水平。若某支动脉激发后的胰岛素高于基础值4倍，则认为该血管是肿瘤的主供血血管，肿瘤位于该血管的供血区域。ASVS着眼于功能性定位，定位的准确性不依赖于瘤体大小，对小胰岛素瘤，特别是其他影像学检查阴性的隐匿性的胰岛素瘤术前定位准确性很高，其准确性多在90%以上，大大减少手术探查的盲目性，提高治疗的成功率。
此外，仍可通过术中触诊、术中超声(IOUS) 和经脾门静脉穿刺置管分段取血快速胰岛素测定(PVS)来确定胰岛素瘤的位置,指导手术进行。
胰岛β细胞瘤一旦做出功能性的诊断，应尽早定位，尽早手术，避免进一步的中枢神经系统损害。对于术前定位不明确的胰岛β细胞瘤可以通过术中定位技术判断肿瘤的位置和个数，进行瘤体切除。因年龄偏大、恶性肿瘤伴转移或全身情况差无法耐受手术者,可采用生长抑素类似物(如奥曲肽等)加以治疗。
表1 延时口服糖耐量检查结果
血糖(mmol/L) 胰岛素(uIU/ml)
0分钟 1.9 0分钟 21.1
30分钟 7.7 30分钟 123.0
60分钟 7.0 60分钟 111.0
120分钟 4.5 120分钟 61.8
180分钟 2.5 180分钟 27.7
240分钟 1.7 240分钟 16.9
300分钟 1.6 300分钟 20.6
发作时 1.7 发作时 19.9
表2 选择性动脉钙刺激静脉采血(ASVS)结果
血胰岛素(uIU/ml) 0’ 30’ 60’ 90’ 120’ 150’ 180’
GDA 7.50 17.2 32.50 49.20 75.70 68.80 53.1
SMA 7.76 7.2 8.03 6.58 6.68 9.23 10.0
SAP 5.56 47.4 337.00 474.00 491.00 486.00 420.0
SAD 19.50 20.0 26.70 31.40 38.20 45.10 42.1
注：GDA：胃十二指肠动脉，SMA：肠系膜上动脉，SAP：脾动脉近端,SAD：脾动脉远端
