第二节　机体方面的因素

　　一、年龄

　　1．小儿　特别是新生儿与早产儿，各种生理功能，包括自身调节功能尚未充分发育，与成年人有巨大差别，对药物的反应一般比较敏感。新药批准上市不需要小儿临床治疗资料，缺少小儿的药动学数据，这是主要困难。新生儿体液占体重比例较大，水盐转换率较快；血浆蛋白总量较少，药物血浆蛋白结合率较低；肝肾功能尚未充分发育，药物清除率低，在半岁以内与成人相差很多；小儿的体力与智力都处于迅速发育阶段，易受药物影响等都应引起用药注意，予以充分考虑。例如新生儿肝脏葡萄糖醛酸结合能力尚未发育，应用氯霉素或吗啡将分别导致灰婴综合征及呼吸抑制。新生儿肾功能只有成人的20%，庆大霉素的血浆半衰期长达18h，为成人（2h）的9倍。中枢兴奋药安非他明在小儿科却用于治疗学龄儿童多动症，作用性质也有所改变，儿童服用同化激素影响长骨发育，服用四环素可使牙齿变灰褐色。

　　2．老人　老人实际年龄与其生理年龄并不一致，即老人生理功能衰退的迟早快慢各人不同，因此没有按老人年龄计算用药剂量的公式，也没有绝对的年龄划分界线，在医学方面一般以65岁以上为老人。老人对药物的吸收变化不大。老人血浆蛋白量较低，体水较少、脂肪较多、故药物血浆蛋白结合率偏低，水溶性药物分布容积较小而脂溶性药物分布容积较大。肝肾功能随年龄增长而自然衰退，故药物清除率逐年下降，各种药物血浆半衰期都有程度不同的延长，例如在肝灭活的地西泮可自常人的20～24h延长4倍。又如自肾排泄的氨基甙类抗生素可延长2倍以上。以药效学方面，老人对许多药物反应特别敏感，例如中枢神经药物易致精神错乱，心血管药易致血压下降及心律失常，非甾体抗炎药易致胃肠出血，抗M胆碱药易致尿潴留、大便秘结及青光眼发作等。

　　二、性别

　　除大白鼠外，一般动物对药物反应的性别差异不大，男人对醋氨酚及阿司匹林的清除率分别高于妇女40%及60%。妇女月经期不宜服用峻泻药和抗凝药以免盆腔充血月经增多。50年代末期在西欧因孕妇服用反应停（沙利度胺，催眠镇静药）而生产了一万余例海豹畸形婴儿的悲惨结果引起了对孕妇用药的警惕。对于已知的致畸药物如锂盐、酒精、华法林、苯妥英及性激素等在妊娠第一期胎儿器官发育期内应严格禁用。此后，在妊娠晚期及授乳期间还应考虑药物通过胎盘及乳汁对胎儿及婴儿发育的影响，因为胎盘及乳腺对药物都没有屏障作用。孕妇本身对药反应也有其特殊情况需要注意，例如抗癫痫药物产前宜适当增量，产前还应禁用阿司匹林及影响子宫肌肉收缩的药物。

　　三、遗传异常

　　先天性遗传异常(genetic polymorphism) 对药物效应的影响近年来日益受到重视，至少已有一百余种与药物效应有关遗传异常基因被发现。过去所谓的特异体质(idiosyncrasy)药物反应多数已从遗传异常表型获得解释，现在已形成一个独立的药理学分支──遗传药理学(genetic pharmacology) 。遗传异常主要表现在对药物体内转化的异常，可分为快代谢型(extensive metabolizer, EM) 及慢代谢型(poor metabolizer, PM) 。前者使药物快速灭活，后者使药物灭活较缓慢，因此影响药物血浆浓度及效应强弱久暂。又如6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G6PD)缺乏者对伯氨喹，磺胺药、砜类等药物易发生溶血反应。这两种遗传异常的人在我国都不鲜见，这些遗传异常只有在受到药物激发时方出现异常，故不是遗传性疾病。

　　四、病理情况

　　疾病的严重度固然与药物疗效有关，同时存在的其他疾病也会影响药物的疗效。肝肾功能不足时分别影响在肝转化及自肾排泄药物的清除率，可以适当延长给药间隔及（或）减少剂量加以解决。神经功能抑制时，如巴比妥类中毒时能耐受较大剂量中枢兴奋药而不致惊厥，惊厥时却能耐受较大剂量苯巴比妥。此外要注意患者有无潜在性疾病影响药物疗效，例如氯丙嗪诱发癫痫，非甾体抗炎药激活溃疡病，氢氯噻嗪加重糖尿病，抗M胆碱药诱发青光眼等。在抗菌治疗时白细胞缺乏、未引流的脓疡、糖尿病等都会影响疗效。

　　五、心理因素

　　患者的精神状态与药物疗效关系密切，安慰剂(placebo)是不具药理活性的剂型（如含乳糖或淀粉的片剂或含盐水的注射剂），对于头痛、心绞痛、手术后痛、感冒咳嗽、神经官能症等能获得30%～50%的疗效就是通过心理因素取得的。安慰剂对心理因素控制的自主神经系统功能影响较大，如血压、心率、胃分泌、呕吐、性功能等。它在病人信心不足时还会引起不良反应。安慰剂在新药临床研究时双盲对照中极其重要，可用以排除假阳性疗效或假阳性不良反应。安慰剂对任何病人都可能取得阳性效果，因此医生不可能单用安慰剂作出真病或假病（心理病）的鉴别诊断。医生的任何医疗活动，包括一言一行等服务态度都可能发挥安慰剂作用，要充分利用这一效应。但医生不应利用安慰剂去敷衍或欺骗病人，因为这样会延误疾病的诊治并可能破坏病人对医生的信心。对于情绪不佳的病人尤应多加注意，氯丙嗪，利血平，肾上腺皮质激素及一些中枢抑制性药物在抑郁病人可能引发悲观厌世倾向，用药时应慎重。

　　六、机体对药物反应的变化

　　在连续用药一段时间后机体对药物的反应可能发生改变：

　　1．致敏反应(sensitization)　产生变态反应已如前述（见第二章第一节）。

　　2．快速耐受性 (tachyphylaxis)　药物在短时内反复应用数次后药效递减直至消失。例如麻黄碱在静脉注射三四次后升压反应逐渐消失。临床用药两三天后对支气管哮喘就不再有效。这是由于其作用机制在于促进神经末梢释放儿茶酚胺，当释放耗竭时即不再有作用。

　　3．耐受性 (tolerance)　连续用药后机体对药物的反应强度递减，程度较快速耐受性轻也较慢，不致反应消失，增加剂量可保持药效不减。这种现象叫做耐受性。有些药物在产生耐受性后如果停药病人会发生主观不适感觉，需要再次连续用药。如果只是精神上想再用，这称为习惯性 (habituation)，万一停药也不致对机体形成危害。另一些药物，称为麻醉药品 (narcotics, 注意与 anaesthetics区分)，用药时产生欣快感(euphoria)，停药后会出现严重的生理机能的紊乱，称为成瘾性(addiction)。由于习惯及成瘾性都有主观需要连续用药，故统称依赖性 (dependence) 。药物滥用(drug abuse) 是指无病情根据的大量长期的自我用药，是造成依赖性的原因。麻醉药品的滥用不仅对用药者危害极大，对社会危害也大。吗啡，可卡因，印度大麻及其同类药都属于麻醉药品。苯丙胺类、巴比妥类，苯二氮类等亦被列入国际管制的成瘾性精神药物。

　　4．耐药性　病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物敏感性降低称为耐药性(drug resistance)，也称抗药性。有些细菌还可对某些抗生素产生依药性(dependence) 。在抗癌化学治疗中也有类似的抗药性问题。