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复方萘替芬喷雾剂及冷霜的研制与应用

http://www.51daifu.com 日期:2007年03月05日  来源:医生在线
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复方萘替芬喷雾剂及冷霜的研制与应用

  第二军医大学学报1999年第3期

  廖万清 李志刚 温海 吴建华 葛绳德

  摘 要 目的:观察烧伤创面抗真菌感染及防治浅部真菌病外用新药复方萘替芬(S1123)的体外抑菌效果和临床疗效。方法:(1) 体外检测萘替芬、酮康唑和S1123的最低抑菌浓度, 比较3种药物的抗真菌效果; (2) 将S1123和对照药品应用于烧伤创面,在治疗前后取创面痂皮进行真菌培养,观察真菌转阴率;(3) 观察S1123冷霜治疗某舰艇部队浅部真菌病患者1927例的效果。结果:S1123对丝状真菌和酵母菌具有广谱、高效的抑菌作用,对常见的致病真菌——曲霉和念珠菌,其最小抑菌浓度分别为0.156,0.625μg/ml。临床使用双盲法观察3d真菌感染转阴率达77.71%,与对照组比较相差非常显著。对浅部真菌病治疗的有效率为95.6%。结论:S1123是一种疗效很好的外用抗真菌新药。

  

  关键词:烧伤 真菌病 萘替芬

  烧伤创面的真菌感染已成为烧伤患者死亡的重要原因。国内外报道的各种真菌败血症的病死率为29%~70%[1]。因此,研究高效、广谱的抗真菌外用药就显得十分重要。我们将丙烯胺类和氮唑类药物进行优化组合研制了复方萘替芬(S1123), 其配方组成在国内外为首创。 经过近3年的研究,该药在实验室和临床应用中效果均较为满意。现将结果报道如下。

   1 材料和方法

  1.1 药物配制 S1123由萘替芬(naftifine) [福州金山制药厂,(93)卫药准字X-35]和酮康唑(ketoconazole)[上海宝隆药业公司,(96)卫药准字X-0401]按7∶3的比例组合而成。用倍比稀释法测定萘替芬、酮康唑和S1123的体外抑菌浓度,分别配制含萘替芬、酮康唑和S1123的培养液,质量浓度为0.156~40μg/ml。用麦氏比浊管配制菌悬液,每毫升含106CFU,取100μl混悬液接种于2.5ml培养液中,设立阴性对照,48h判断实验结果。

  1.2 临床使用方法 对烧伤病房的患者采用双盲法进行防治观察。1号药用于观察组,用S1123配成1%的喷雾剂,每瓶100ml; 2号药用于对照组,仅有喷雾剂的基质而无S1123,每瓶亦为100ml。1号及2号药的颜色、大小均相同,患者及使用者均无法区别。随机选择暴露部位的烧伤创面,用药前先取鳞屑或痂皮等标本进行真菌培养,然后应用1号或2号药喷洒创面区10cm×10cm,1次/d,共3d。第4天在原创面部位再取标本进行培养,28℃孵箱培养1周,阳性标本进行真菌学分类鉴定,如无真菌生长为阴性。按S1123处方比例,用冷霜基质制成复方萘替芬冷霜,治疗南海某舰艇部队浅部真菌病(体股癣和手足癣患者真菌镜检培养阳性)患者1927人,用药1次/d,体股癣疗程2周,手足癣疗程4周,观察疗效和不良反应。

   2 结 果

  2.1 体外抑菌试验 丙烯胺类药物萘替芬、氮唑类药物酮康唑和S1123体外抑菌试验结果见表1。例如,对临床常见的2种致病真菌黄曲霉菌和热带念珠菌的最小抑菌浓度(MIC),萘替芬分别为1.25和10.00μg/ml,酮康唑为2.50和5.00μg/ml,而S1123则为0.156和0.625μg/ml,大大低于前两者。

表1 3种抗真菌药物体外抑菌试验结果

  Tab 1 Inhibition test of naftidine, ketoconazole and S1123

Fungi MIC(ρB/μg·ml-1)
N K S1123
Candida albicans 1.250 1.250 0.625
Candida tropicalis 10.000 5.000 0.625
Cryptococcus neoformans 2.500 2.500 0.625
Aspergillus flavus 1.250 2.500 0.156
Aspergillus fumigatus 0.625 5.000 0.625
Aspergillus nidulans 0.3125 1.250 0.625
Aspergillus dandidus 2.500 2.500 0.3125
Aspergillus niger 0.3125 1.250 0.625
Penicillium luteum 10.000 1.250 0.156
Alternaria alternata 2.500 2.500 2.500
Rhizopus 10.000 2.500 0.3125
Mucor 5.000 2.500 0.625
Acremonium 0.625 1.250 0.156
Candida zeylanoides 5.000 2.500

>40

Candida parapsilosis 2.5 1.25 0.625

N: Naftidine; K: Ketoconazole

  2.2 临床疗效 临床上共观察48人次254份不同部位的烧伤创面标本,其中观察组(1号药)为26人次119份标本,治疗前真菌培养阳性标本69份,治疗后有55份标本为阴性,转阴率为79.71%;对照组(2号药)观察22人次135份标本,用药前真菌培养阳性标本81份,用药后有4份标本转为阴性,转阴率为4.99%。两组转阴率有非常显著性差别(P<0.01)。治疗浅部真菌病(体股癣、手足癣)共1927例,治疗1个月后随访,有效率(痊愈+显效)为95.6%,少数患者(11例)出现面部瘙痒、红斑,停药后消失。387例真菌镜检培养阴转率为98.2%。

  3 讨 论

  烧伤患者的真菌感染是一个严重而棘手的问题。国外文献报道,烧伤创面真菌感染的早期诊断治疗可以使患者病死率从60%~90%[2]下降到14%[3]。因而,早期的诊断和治疗具有非常重要的意义。

  目前,国际上抗真菌药物的合成研究进展较快,最引人注目的有两类化合物,即氮唑类和丙烯胺类,它们都是抗菌谱广、抑杀真菌浓度低的化合物[4,5]。氮唑类化合物的作用机制是抑制真菌细胞内麦角甾醇,后者是真菌细胞膜的基本成分。麦角甾醇的缺乏改变了真菌细胞膜的化学合成,使膜的通透性和连接于膜上的许多酶的活性发生相应改变,从而抑制真菌生长。丙烯胺类化合物的作用机制也是抑制真菌细胞内麦角甾醇的生物合成,但作用部位与氮唑类化合物不同。它通过引起角鲨烯环氧化反应,使真菌细胞内角鲨烯大量蓄积和麦角甾醇的缺乏,从而起到杀菌作用。

  本研究所采用的萘替芬和酮康唑均为国内药厂生产提供,已经进入临床应用。我们通过抑菌筛选试验, 发现萘替芬对曲霉菌等丝状真菌的抑杀效果甚佳,而酮康唑对酵母类真菌的抑菌比萘替芬好。因此我们将这两种药物以7∶3的比例组合成复方制剂S1123,其对主要致病菌曲霉菌和白念珠菌的MIC明显低于萘替芬或酮康唑单独使用,说明其联合用药抗菌作用较强。从烧伤创面真菌感染的治疗结果来看,3 d转阴率达到79.71%,疗效较为满意,且用的是喷雾剂型,使用较为方便,可供临床推广应用。

  军队“九五”医学科研规划重点资助项目,项目编号96Z37

  作者单位:廖万清 李志刚 温海 吴建华 第二军医大学长征医院皮肤科,上海,200003

  葛绳德 第二军医大学长海医院烧伤科

  廖万清,男1938年11月生,教授,博士生导师

  参 考 文 献

  [1] 廖万清,赵志强,苏飞滕,等.临床皮肤科杂志,1991,20(6):290

  [2] Desai MH, Hernd DN. Candida infection in massively burned patients. J Trauma, 1987, 27(10): 1186

  [3] Steen M. Review of the use of povidone-iodine (PVP-Ⅰ) in the treatment of burns. Postgrad Med J, 1993,69(Suppl 3):S84

  [4] 吴绍熙,郭宁如.国产抗真菌药效学研究.中华皮肤科杂志,1994, 27(2):80

  [5] Spitzer ED. Persistence of the initial infection in recurrent cryptococcal meningitis. Lancet, 1993,341(8845):595

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