双膦酸盐氨基双膦酸钠和依膦缓解原发性骨质疏松症疼痛及药物副作用的观察

中国骨质疏松杂志 1999年第3期第5卷 药物研究

作者：金世鑫　李葆玲　汪耀

单位：100730　北京医院内分泌科

关键词：氨基双膦酸钠；依膦；原发性骨质疏松症；疼痛

　　摘要　目的　观察双膦酸盐氨基双膦酸钠(alendronate,商品名fosamax)和依膦(etidronate)缓解原发性骨质疏松症患者的疼痛的疗效及副作用。方法　依据BMD减少量，结合脊柱X线片诊断骨质疏松，女＞65岁、男＞70岁，且排除继发性骨质疏松来诊断原发性骨质疏松症，伴疼痛者入选作药物观察。结果　20例疼痛患者服药后17例获疼痛缓解，其中4例获明显缓解。Alendronate与etidronate的疼痛缓解率近似，但后者必须间断用药，停药期疼痛常复发。药物副反应仅见到烧心与消化不良。结论　双膦酸盐alendronate和etidronate可以缓解原发性骨质疏松症的疼痛，副反应轻。

Alendronate and etidronate in relieving pain due to primary

　　osteoporosis and their side effects:report of 20 cases

Jin Shixin, Li Baoling, Wang Yao

　　Department of Endocrinology, Beijing Hospital,Beijing 100730,China

　　Abstract Objective To observe the therapeutic effect of alendronate and etidronate in relieving osteoporotic pain and their side effects.Method Diagnosis of primary osteoporosis was based on BMD decrease by DEXA/Lunar assays combined with spinal X-ray films,on old ages of men ＞70 years and women ＞65 years,and on excluding secondary osteoporosis.Twenty patients with osteoporotic pain were enrolled,of whom 7 were treated with alendronate and 13 with 10 etidronate.Results Among 17 of 20 patients who had relief from the symptom,4 had marked improvement. Alendronate and etidronate showed similar improvement rates without statistical significance,but pain often recurred during suspension of etidronate.Only heartburn and abnormal digestion were seen as side effects of the drugs. Conclusion Bisphosphonates alendronate and etidronate can relieve osteoporotic pain and have mild side effects.

　　Key words　Alendronate Etidronate Primary osteoporosis Pain

　　近年来已有报道双膦酸盐alendronate(fosamax)能降低绝经后骨质疏松性骨折的发病率^［1］和降低椎体骨折妇女再发生骨折的危险性^［2］，骨折所相应的疼痛也获缓解。双膦酸盐etidronate的长期、间歇应用对绝经后骨质疏松也显示疗效^［3］。本文观察这两种双膦酸盐改善骨质疏松症疼痛的临床疗效和药物副作用，并复习双膦酸盐的临床药理。

　　1　方法

　　1.1　原发性骨质疏松症的诊断依据：用DEXA/Lunar骨密度仪所测得的BMD，妇女小于青年女性峰值减2.5SD，男性小于3.0SD；本组女性绝经15年以上，男性＞70岁；排除多发性骨髓瘤、原发性甲状旁腺功能亢进、肾小管酸中毒和肾小球功能不全。脊柱X线片用于协助诊断骨质疏松。

　　1.2　有以下骨质疏松性疼痛者入选本组观察：①疼痛一个加号(+)是指无自发出现的疼痛，在行走一长段路以后或白天日常活动到下午或晚上发生疼痛；并非每天疼痛，但隔几天就痛；常常不需用药。②疼痛两个加号(++)是指比(+)疼痛更严重的疼痛，常于行走短路程或短时间后发生，或自发出现疼痛，常需贴膏药或服药以缓解疼痛。③经治疗后，(+)疼痛明显缓解，或疼痛消失一段时间者，记录为(-)。

　　1.3　用药方法：Fosamax 10 mg Q.D,etidronate 0.2 bid共15天，休息85天后再服药。

　　2　结果

　　2.1　Fosamax和etidronate缓解疼痛的效果逐例列于表1。服用fosamax的7例中有6例出现疼痛缓解，服用etidronate患者13例中的11例疼痛缓解，但因该药不能连续服用，于停药后可复发疼痛。

表1 二膦酸盐的疼痛减轻效应

　　注：ALN：Alendronate 10 mg Q.D.;ETN:Etidronate 0.2g每天二次共15天，停药85天

　　2.2　Fosamax和etidronate的副反应见表2。未发现吞咽痛、胸骨后痛、腹泻、皮疼、肝功能损害、大便潜血阳性、尿蛋白阳性等副作用。所见烧心3例中，1例为服fosamax，2例为服etidronate。所见消化不良2例中，均为服etidronate。1例长期患支气管哮喘者，服fosamax未见任何副反应。

表2 二膦酸盐alendronate和etidronate的副作用

　　3　讨论

　　Alendronate每天10 mg对原发性老年骨质疏松症安全有效^［1，2］。类似的结果见于间歇性周期口服etidronate每100天服药15天，每天0.4 g^［3］。本组病例观察结果为，缓解骨质疏松症疼痛alendronate 86%(6/7)，etidronate达84%(11/13)。服药1～2个月出现疼痛缓解。etidronate停药期间可出现疼痛复发。

　　Alendronate(fosamax)用于老年骨质疏松症的最佳剂量，对升高脊椎骨骨密度的疗效每日10 mg和5 mg二者近似。但在髋部骨密度则每日10 mg明显优于每日5 mg。老年人骨质疏松症患者对双膦酸盐的有效性和耐受性，均未发现比非老年人敏感性增高的情况。Alendronate在3年前被美国FDA批准应用，它对绝经后骨质疏松症是新的有效药。老年人群和青壮年人群相比，alendronate的疗效似无明显区别^［4］。

　　各种双膦酸盐均特异地作用于骨，以骨为靶组织，并不渗入其他细胞，也不跨过细胞膜而进入细胞内。用放射物标记的alendronate研究显示，约50%被骨组织摄取，其余50%以原来结构被肾迅速排出。中度肾功能不全的患者，对alendronate的疗效反应和可耐受性，无任何改变^［4］。

　　双膦酸盐进入骨组织后选择性积聚于破骨细胞下方的骨吸收表面，与骨吸收期局部暴露出来的羟基磷酸钙结晶结合，从而不仅抑制破骨细胞活性(破骨细胞附于骨吸收表面上的皱折缘减少，细胞内骨架发生变异，酶活性降低，酸排泌减少)，而且促进细胞凋亡使破骨细胞数量减少^［5］。这种破骨细胞只能在骨表面挖掘一个浅浅的骨吸收凹陷(浅挖洞)，而不能如同在无双膦酸盐的骨表面上那样挖掘出深深的骨吸收凹陷(深挖洞)。这种破骨细胞还能游移到其他无alendronate吸附的骨表面，发挥它的正常的“深挖洞”溶骨作用。

　　Alendronate对成骨细胞没有直接作用，骨形成过程仍正常。但etidronate连续用药、每天600～800 mg时出现骨矿化障碍，即抑制羟基磷酸钙结晶本身或其前体的形成和生长。该药改为200 mg bid共15天、再停药85天的方法后，已克服上述缺点。

　　骨内双膦酸盐迅速被新生的骨组织覆盖，此后暂时无药理活性。仅仅是存在于或暴露于骨再塑表面上的双膦酸盐才有机会遇到破骨细胞、从而发挥抑制破骨细胞皱折缘形成等溶骨作用(即骨吸收作用)。埋藏于新骨内的双膦酸盐半寿期很长，比如alendronate半寿期超过10年。但因埋于骨内而不在骨吸收表面上，所以无药物活性^［4］。一旦骨吸收过程又将双膦酸盐暴露于骨吸收表面上，药物可能恢复活性。长期被双膦酸盐覆盖、骨组织更新甚少的骨可发生脆性增加。依赖正常骨更新而修复的微骨裂(microcracks)若得不到修复也增加骨折危险性。这是大剂量长期应用双膦酸盐的副作用^［5］。骨吸收抑制的证据来自于⁴⁵Ca动力学研究，也来自骨吸收生化指标^［6］。这种效用在24～48小时内发生，比降钙素显效慢。若应用很大剂量的双膦酸盐，可长期且严重抑制骨吸收，能导致骨形成抑制，且不能修复微骨裂，最终引起骨脆性增加，易引起骨折^［5］。

　　参考文献

　　1　Liberman UA,Weiss SR,Broll J,et al.Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fracture in postmenopausal osteoporosis.N Engl J Med,　333:1437-1443.

　　2 Black DM,Cumming SR,Karps DB,et al.Randomized trial of the effect of alendronate on the risk of fracture in women with existing vertebral fracture.　Lancet,1996,438:1535-1541 1996.

　　3 Storm T,Steiniche T,Thamsborg G,et al.Changes in histomorphometry after long term treatment with intermittent cyclic etidronate for postmenopausal osteoporosis.J Bone Miner Res,1993:8,199-208.

　　4　Proceeding of a satellite symposium of 3rd European Congress of Gerontology.Merck & Co:USA 1997,13-15.

　　5 Fleisch H.Bisphosphonate:mechanism of action.Endocrine Rev,1998,19(1):80-100.

　　6 Gasser AB,Morgan DB,Fleisch HA,et al.The influence of two diphosphonates on calcium metabolism in the rat.Clin Sci,1972,43:31-45.