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免疫调节剂治疗结核病的进展
中国综合临床1999年4月第15卷第2期
251700 山东省滨州地区结核肿瘤医院 高立栋 王秀梅高学云
结核病是结核菌引起的传染性疾病，在其病程中，可引起T细胞介导的免疫应答，也有Ⅰ型超敏反应。结核病患者处于免疫紊乱状态，细胞免疫功能低下，而体液免疫功能增强，出现免疫功能严重失调，对抗结核药物的治疗反应迟纯，往往单纯抗结核药物化疗不易收到良好的疗效。因此对结核病患者除抗结核药物化疗外，辅以免疫调节剂可以及时调整机体的细胞免疫功能，提高治愈率，减少复发率。现就常用免疫调节剂治疗结核病的进展做一综述。
1 卡提素（PNS）
PNS是卡介苗的菌体热酚乙醇提取物，含BCG多糖核酸等10种免疫活性成份，具有提高细胞免疫功能及巨噬核酸功能，使T细胞功能恢复，提高H2O2的释放及自杀伤细胞的杀菌功能[1，2]。谭冬炎应用PNS1mg肌肉注射，每周2次，与异烟肼、利福平、链霉素并用作为短程化学治疗初活动性肺结核100例，与对照组单用H.R.S相比，痰菌阴转、病灶吸收及空洞闭合等均差异显著（P＜0.01），而且治疗组IgG、IgA、IgM均明显降低，淋巴细胞转化率亦有提高。目前国内对复治活动性肺结核病人治疗失败者，采用全程佐使PNS方案继续治疗，另外死BCG具有活化巨噬细胞产生NO，达到杀灭结核菌的作用。临床辅助治疗结核病，在病灶吸收、空洞闭合及痰菌阴转方面也有一定的疗效。
2 母牛分支杆菌菌苗（M.vaccae）
M.vaccae作为结核病免疫治疗，其作用机理一是提高巨噬细胞产生NO、H2O2的水平杀灭结核菌，二是抑制变态反应。另外M.vaccae不但能提高机体免疫水平，而且可以在结核菌H37RV感染造成组织破坏的条件下，调整免疫反应，进而减少组织损伤。Stanford等[3]报道对多种药物耐药的结核病人使用M.vaccae治疗能明显提高病人的临床治愈率和痰菌阴转率。1次皮内注射M.vaccae0.1mg-0.5mg并联用抗结核药物化疗可使86.0%的原发耐药病人获得治愈，而22%患有肺慢性疾病和继发耐药病人在化疗的基础上只需皮下注射2-4次，2年以上未见复发。卢水华等[4]采用M.vaccae每3-4周深部肌肉注射1次0.1mg-0.5mg，共用6次，并联合抗结核药物治疗初治和难治性肺结核，可缩短初治肺结核化疗疗程，明显提高难治性肺结核痰菌阴转率（P＜0.05），升高CD4+及CD4+/CD8+。M.vaccae是目前国内外公认的具有较大价值的结核病免疫治疗剂。
3 乌体林斯
Utlins是一个不致病的活的草分支杆菌，它进入人体后，T淋巴细胞受到刺激释放出多种淋巴因子，这些因子作用单核巨噬细胞，使之向病灶部聚集吞噬和杀伤病原菌，是增强机体免疫功能的强有力武器。适用于肺内外结核病的免疫治疗。作者初步选择复治、难治病例或慢性传染源及老年肺结核在抗结核药物化疗基础上辅以Utlins注射液深部肌肉注射或舌下给药，每周1次，每次0.172-17.2μg，共治疗8周，结果有促进病灶吸收、改善中毒症状、加速痰菌阴转之作用，疗效肯定，无明显副作用。
4 胸腺制剂
胸腺制剂是从动物胸腺中提取的一种混合性多肽，它能促进T细胞分化、增殖、活化，使之成为效应T细胞，从而增强人体细胞免疫功能，用于辅助治疗活动性肺结核可提高痰菌阴转率和改善临床症状。邢淑贤等[6]应用胸腺肽每日注射8-16mg与H.R治疗32例作对照。结果经3个月的治疗在中毒症状改善、痰菌阴转率及免疫功能的恢复均优于单纯化疗组（P＜0.01-0.05）。张金福等[7]采用胸腺因子D加化疗药物治疗复治活性肺结核30例，经3个月治疗免疫功能的恢复显著优于单纯化疗组（P＜0.01-0.05），痰菌阴转率也高于单纯化疗组。
5 胎盘转移因子
胎盘转移因子能提高T淋巴细胞CD4+及CD4+/CD8+值，使细胞免疫功能提高，从而增强机体协同化疗药对结核菌的清除和杀灭作用。赵和平等[8]。采用免疫调节剂胎盘转移因子联合化疗药物治疗48例老年肺结核病人，治疗后患者细胞免疫功能显著提高，与单纯化疗组相比痰菌阴转率，病灶吸收率、空洞闭合率以及复发率均有显著性差异（P＜0.01-0.05）。证明胎盘转移因子在老年肺结核治疗中具有重要价值。因此对老年肺结核除抗结核药物化疗外，辅以免疫调节剂可以及时调整机体免疫功能，提高治愈率，减少复发率。
6 左旋咪唑（LMS）
LMS作为免疫调节剂治疗某些难治性疾病已被临床日益重视。Sing已在80年代初期用LMS联合化疗药物辅助治疗初治肺结核，3个月后胸部X线病灶显著吸收。国内王鉴等采用LMS每日150mg，每周连服三天，同时每日应用化疗药物治疗30例初、复治活性肺结核病人。经3个月治疗，病灶改善和空洞闭合优于单纯化疗组（P＜0.05），痰菌阴转与单纯化疗明显差异。LMS用于结核病的免疫治疗主要是通过①激活免疫活性细胞②对T细胞有丝分裂原有促进作用，使淋巴细胞转化产生更多的活性物质；③长期给予LMS还可使IgA显著增加；④增强网状内皮系统的吞噬能力；⑤增加淋巴细胞内cAMP/cGMP值，从而增强免疫功能，故对结核病人治疗有利，但它对正常机体影响并不显著。
7 白细胞介素2（IL-2）
在结核病免疫治疗中，IL-2能促进结核抗原特异性T细胞克隆的增殖活化，促使T细胞分泌干扰素-γ（γ-IFN），活化NK细胞和巨噬细胞，从而协同地增加巨噬细胞杀灭结核菌的能力。而IL-2本身使巨噬细胞表面的IL-2受体得以表达，增加H2O2释放以及超氧阴离子的形成而调节巨噬细胞吞噬结核菌的能力，活化的NK细胞既可产生IFN，又可直接杀伤结核菌，从而达到辅助治愈结核病的目的。徐燃等[9]应用IL-2U肌注，每日一次，连续用30-60天，联合1-2种抗结核药物治疗8例难治性肺结核，经治疗全部病例于3-6月内临床症状缓解或消失，X线胸片结核症吸收，病灶缩小，2例空洞缩小趋于闭合，痰菌阴转，随访个月未见复发。
8 γ-IFN
结核病人的T细胞缺陷是造成分支杆菌易感的重要因素，宿主防御分支杆菌感染有赖于T细胞和单核细胞或巨噬细胞功能完整，而巨噬细胞和CD4+T淋巴细胞对控制分支杆菌感染与细胞因子有关，特别是γ-IFN。γ-IFN可使巨噬细胞活化产生NO，从而抑制或杀灭分支杆菌。有资料证明γ-IFN能治疗非HIV免疫综合征的分支杆菌avium复合物感染的全身扩散[10]。Rany等[11]用γ-IFN雾化吸入治疗耐多药结核病人，每次用γ-IFN500μg，每周三次，连续使用4周，在4周结束时，4例病人痰菌阴转，另1例病人痰菌由（+++）变为（+），1个月后也阴转。两例病灶稳定或改善，3例见空洞缩小。而在使用γ-IFN前，5例病人均按药敏而设计最有效化疗方案治疗至少5个月，但病人对抗结核药物化疗反应不明显。Livin等[12]也观察到14例常规抗结核药物化疗无效的结核病人在加用γ-IFN后临床症状明显改善。Holland等[10]用γ-IFN25-50μg/m2皮下注射，每周2-3次作为辅助药物治疗难治性播散性分支杆菌感染50-100μg/m2，每周至少3次才能达到治疗效果。它的副作用有发热、寒颤、疲劳、头痛、但反应温和而少见[12]。
9 山莨菪碱（654-2）
654-2佐治结核病其机理主要是通过增强机体免疫功能，改善微循环，降低毛细血管通透性，减少渗出，增加胸膜的血流量，加速胸腔积液的吸收；抑制磷酸二酯酶而且有明显的抗炎作用，而达辅佐治疗结核病之目的。李志成用654-230-60mg/d治疗复治活动性肺结核32例，疗程结束时与对照组相比，痰菌阴转率，病灶总吸收率，空洞改变及总有效率均有显著性差异，停药观察一年，无一例复发，而对照组复发率为9.1%。另外，胸腺腔内注射治疗结核性渗出性胸腺炎有效率为100.0%。且症状消失早，显著优于单纯抗结核药物化疗（P＜0.01）。
10 结核菌素（OT）
OT刺激T与B细胞，提高细胞与体液免疫功能，是一种增强免疫功能的生物药剂，国内用OT联合化疗药物治疗干酪厚壁空洞、纤维干酪灶、结核球与胸腺肥厚的有效率为82.4%.国外报道，155例肺结核病人用OT加化疗药物治疗显著好转率为56.6%，好转率为42.8%，总有效率为99.4%；单纯化疗的145例中显著好转率为33.1%，好转率为57.9%，总有效率为91.0%。OT能提高疗效，加速空洞闭合，只是两组的病菌阴转无明显差异。
11 保尔佳（Polyerga ,PLG）
PLG是从动物脾脏中提取的活性肽类物质，有刺激免疫系统，促使IFN释放，增加T细胞活化并刺激细胞分裂抑制素增加，整体性地提高机体免疫力。辽宁省肿瘤医院杨友花单用PLG肌注60μg，隔日1次，同时口服片剂100mg，每日3次治疗1例腰椎结核，经3个月的治疗，明显好转，病人由卧床不起、疼痛难忍到疼痛消失，可正常生活。外周血T淋巴细胞亚群成份测定明显好转（P＜0.05），提示免疫力增强。
12 肺活素（Pulmonary surfactant ,PS）
PS是肺细胞活性因子，可以促进肺巨噬细胞吞噬功能，促进IL-1、IL-2的产生，提高细胞免疫功能，有利于结核病的治愈和好转。刘柏宏等报道肺结核活动期血清中IL-2R升高，而单纯两个月的化疗并不能使其浓度下降至正常人水平（P＜0.05），在化疗的基础上同时用PS4mg肌肉注射，每日一次，疗程两个月能明显使IL-2R浓度下降至正常人水平（P＜0.05），表明PS发挥了免疫调节作用，促进活动性肺结核患者病情好转。
13 黄芪注射液
近代免疫学研究证明黄芪对人体免疫功能具有良好的调节作用，能增强网状内皮系统吞噬细胞功能，促进淋巴细胞转化，对IFN系统有明显的刺激和诱发作用，调节体液和促使细胞免疫趋于正常，起扶正固本作用，另外黄芪还可促进蛋白质合成、能量代谢及修复损伤肝脏，有对抗药物引起肝损伤等作用。丁军红等[14]报道，对44例在住院结核性胸膜炎病人在常规抗结核化疗的基础上加用黄芪注射液400ml加10%葡萄糖注射液500ml静脉滴注，每日一次，20天为一疗程，结果与一般常规治疗化疗方案相比，缩短了胸水吸收时间，减低了抗结核药物的毒副作用。促进病人早日康复。
14 金水宝胶囊
金水宝胶囊每粒中含发酵虫草粉0.33g具有抗炎、杀虫、止咳、祛痰作用，现代医学认为具有增强淋巴细胞、单核细胞及DNA损伤后的修复能力。增强患者对化疗药物的耐受力和机体免疫力，能迅速有效改善结核病的盗汗、乏力等中毒症状，对减轻化疗药物的毒副反应尤其防止H，R的肝损伤有明显疗效。汤礼文[15]采用口服金水宝胶囊三粒，每日三次，配合短化方案治疗38例复治活动性肺结核取得满意临床效果。在治愈率、总有效率、病灶吸收、空洞闭合及病菌阴转率方面均优于单纯短化组（P＜0.01），中毒症状改善情况也显著优于单纯短化组（P＜0.05）。
15 甘草
甘草的主要成份为甘草甜素、甘草次酸、甘草甙、现代医学研究证明能增强机体非特异性免疫功能。临床已用于肿瘤及肺结核的辅助治疗。在应用抗结核药物化疗的同时并同甘草尤其对长期经化疗药物治疗疗效差或恶化的肺结核患者有较好疗效。用法：甘草18克加水煎至150ml，每日三次，同时应用抗结核药物化疗。
16 刺五加
刺五加具有调节机体紊乱的免疫功能使之趋于正常，现代药理学研究表明刺五加①有良好的抗疲劳作用；②能增强机体非特异性免疫防卫能力，增强网状内皮系统吞噬功能；③可提高小鼠玫瑰花结形成率；④促进肝的再生能力，提高蛋白质的生物合成，因此可用于辅助治疗结核病。
17 其它
促吞噬肽和肿瘤坏死因子对实验动物的分支杆菌感染有一定的疗效。国外报道用载有Tuftsin的R脂质体治疗实验鼠结核病，每周二次，共二周，可使小鼠肺脏活菌数下降，其效果比单独R至少强2000倍，其疗效显著[16]。Bermudz等以分支杆菌感染的小鼠为模型发现INF、IL-2与抗生素联合应用可提高治愈率，因为分支杆菌感染的机体常出现INF、IL-2的分泌功能低下，因此调整机体免疫功能对于结核病的恢复至关重要。
总上所述，结核病的发生，发展的整个过程与机体免疫状态密切相并，机体可以通过免疫机制来抑制或杀灭结核菌。因此，结核病的治愈，不仅要取决于合理化疗，也取决于适时加用免疫调节的及时治疗。
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16何国钧，抗结核药物的研究进展，中国防痨杂志，1996，18（3）：136
[收稿：1997-06-24 修回：1997-12-11]
（本文编辑 王文雅）
校对时间 99-12-7轩趁喜
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