老年酒精性肝病的研究进展

　　实用老年医学1999年第13卷第1期

南通医学院附属医院（226001）

孟宪镛 杨大明

　　关键词：老年酒精性肝病

　　长期大量饮酒或酗酒是引起酒精性肝病（ALD）的基础。在欧美国家，酗酒已成为一严重的社会问题，其普遍性、危害性不逊于吸毒。我国北方及高地区的居民一向有酒精御寒的习惯，豪饮者甚重，ALD发病率较高。据青海地区B超诊断中老年人脂肪肝资料，其23.8％系酒精所致。ALD的发病高峰在40～50岁之间，男女之比为3∶1。二战以后人均寿命大大延长，不少地区已迈入老龄化社会，老年人酒精性肝病问题日益受到重视。美国年逾65岁的老人已达2200万人，估计其中10％～15％有酒癖。老年人酗酒往往为年轻时嗜好的延续。饮酒史长是慢性ALD的一个重要原因。迄今，国内尚无有关ALD流行病学的确切资料，研究老年人ALD更少有人涉及，这种局面亟待改观。

　　1 乙醇及其代谢产物乙醛的毒性

　　业已明确酒精（乙醇）及其代谢产物乙醛为ALD的主要致病因素。饮酒量和时间与ALD的发生呈正相关。一般认为酒精引起肝毒性阈值剂量为男性40g·d-1，女性20g·d-1，饮酒低于此量属安全。连续5年摄入酒精超过此量则致肝损害，10年以上，酒精性肝硬化发生率显著增加。28ml威士忌或85ml葡萄酒或230ml啤酒含乙醇10g。摄入的酒精仅2％～10％由肺和肾排泄，90％以上由肝代谢。乙醇可通过多种形式对肝脏发挥毒性作用，重要的一点是乙醇与肝细胞内蛋白质分子共价结合，影响肝脏的代谢。乙醇影响肝脏的代谢表现在：①乙醇产生的氢离子代替脂肪作为燃料，脂肪酸的利用减少，甘油三酯形成增多，导致高甘油三酯血症及脂肪肝。②影响糖代谢，由于糖原异生减少可造成血糖过低；③抑制蛋白质合成；④使丙酮酸转变为乳酸，丙酮酸来源减少和线粒体氧化还原状态改变，从而抑制三羧酸循环。

　　嗜酒者至老年往往已有较长饮酒史。在慢性乙醇中毒者，乙醛对肝细胞的损害比乙醇更重要，它是影响肝脏代谢的主要因素。乙醛毒性作用可归纳为：①干扰线粒体氧化磷酸化和电子传递系统；②通过黄嘌呤氧化酶产生超氧离子，使脂质过氧化，破坏细胞膜；③使微管蛋白解聚，细胞内蛋白质和水分滞留，细胞肿胀，继而坏死；④乙醛可能与肝细胞膜结合形成新抗原，产生相应抗体，后者可与肝细胞的多种成分起作用，如Mallory小体、肝特异蛋白和肝脏的膜抗原等，通过抗原抗体反应造成肝细胞损害。

　　2 引起ALD有关因素

　　2.1 老年人对酒精的耐受性减低

　　虽然年龄并不影响肝脏对乙醇的代谢，但有调查表明，随年龄增加，对酒精的耐受性降低。老年人每公斤体重血中酒精浓度明显高于年轻时。主要原因为老年人肌肉组织减少，脂肪相对增多，全身含水量降低，酒精在体内分布容量变少。这意味着当两个体表面积和体重相似但年龄不同的人消费等量酒精时，年长者暴露于乙醇毒性作用的时间明显长于年轻人。

　　2.2老年人肝重量（肝细胞数量）及肝血流量减少　老年人肝脏绝对重量及其占总体积的百分比均明显减少，可从婴儿时占体重的4％降到老年时的2％。肝血流量则随心搏出量减少而每年递减0.3％～1.5％；估计65岁老人的肝血流量较其本人25岁时减少40％～50％。肝血流量减少可延缓乙醇代谢。老年人不仅肝细胞数量减少，肝细胞再生能力也减弱，一旦发生广泛性肝损害（如酒精中毒），其预后较年轻人为差。

　　2.3营养因素　老年人营养不良甚为普遍。据英国统计资料，因急性病住院老年人中10％以上存在营养不良；且随年龄增长该比率呈增加趋势，其原因亦与社会环境因素以及老年人常罹患身心疾病等有关。这些因素可引起老年人摄食减少，消化吸收障碍，对营养成分利用率减低。蛋白质缺乏，总热卡摄入不足时，乙醇脱氢酶（ADH）活性下降；体内维生素和稀有元素储存减少也可增加对酒精的易感性。但有证据表明，营养缺乏（包括蛋白质和去脂物质如胆碱、蛋氨酸等）与ALD没有直接的病因学关系。在营养供给充足或不足的试验中，酒精均可造成肝损害。酒精富含能量，大量饮酒进食减少；酒精中毒者胰腺和小肠功能减弱，从而引起食物消化和吸收功能障碍，均可引起营养障碍，营养缺乏则加重酒精对肝细胞的毒性作用，认为是1种继发性损害。但营养不良与ALD严重程度呈正相关，却是事实。

　　2.4老年人的伴随病及药物影响　老年人常患多种慢性病，需长期用药。估计90％老年人至少服用1种药，有些人同时服用2种以上药物。疾病和药物均可影响乙醇代谢，如胃切除的病人服用H2受体阻断剂（除法莫替丁），胃粘膜ADH活性降低，血中酒精浓度峰值升高。老年人肝脏对药物的廓清以及药物对酒精代谢的影响十分复杂，难以预测。酗酒者如合并乙肝病毒或丙肝病毒感染也会加重酒精对肝脏的损害。

　　3 老年ALD的临床表现

　　长期酗酒者可呈以下连续性肝损害：①亚临床改变；②脂肪肝：肝肿大，无症状或症状轻微；③乙醇性肝炎：似一般肝炎，常有黄疸、肝脾肿大，甚至腹水；④肝纤维化并发展至肝硬化。

　　老年人ALD的临床表现与年轻病人相似，包括肝肿大（79％）、肝掌（47％）、蜘蛛痣（44％）、腹水（38％）、食欲减退（41％）、腹痛（38％）等。肝功能试验：ALT升高（87％）、胆红素升高（74％）、ALP升高（70％）、低白蛋白血症（50％）、血氨升高（36％）。但有报道老年人ALD进展较快，往往呈现极端后果。一份资料表明，60岁以后发生ALD的人群中，肝硬化比例高达78％，而40岁前发病的人群仅25％。酒精性脂肪肝呈良性经过，偶因戒酒、脂肪栓塞或低血糖而猝死。

　　ALD尚有几种特殊类型：①肝内胆汁郁积；②Zieve综合征：黄疸、高脂血症和溶血性贫血；③暴发性酒精性肝炎。老年酒精中毒者是否易发生这些特殊类型，尚未见有关报道。酒精可引起神经系损害（记忆力减退，小脑退行性变），老年酗酒者更易引起这些病变。

　　对ALD有诊断意义的实验室检查有：mGOT升高（酒精性肝病线粒体损害明显）；免疫学检查：总T细胞降低、TH降低、血清IgA常明显升高，IgA免疫复合物阳性。肿瘤坏死因子（TNF）升高，并可测出Mallory小体。最近证实28例ALD患者26例的皮肤有IgA沉淀，对照组52列中仅1例阳性。碳水化合物缺乏性转铁蛋白（CDT）为一特异性高的长期饮酒指标，敏感性70％，特异性84％～94％，线粒体功能测定（口服α酮-13C-已酸1mg·kg-1），呼气时CO2中13C，ALD与非ALD有显著差异。肝活检仍是可靠的诊断方法。上述检查在老年人并无明显特殊性。

　　4 预后及病情严重程度的估计

　　判断酒精性肝炎（AH）的严重程度可借助于Maddrey指数：4.6×（PT－对照）＋SB（其中PT为凝血酶原时间，以秒为单位；SB为血清总胆红素，单位mg·dl-1）。如积分＞32，提示重症酒精性肝炎。肝活检有重度纤维化和炎症者预后也差。肝硬化则为ALD的终末阶段。PT＞对照4秒，低白蛋白血症等均提示预后不良。总的来说，老年人ALD因进展快，预后要比年轻成人差。一份资料报道，34例老年AH病人，15例（44.1％）死于3年内；27例酒精性肝硬化病人有13例（48％）在1年内死亡。而年轻肝硬化病人1年死亡率仅20％。年龄不影响肝硬化门脉高压并发症的表现和病程，但老年病人合并肝性脑病常被延误诊断，因为早期症状往往不受注意，如睡眠紊乱、轻度精神错乱等表现易被误认为衰老所致。

　　5　ALD的治疗

　　治疗ALD的基本措施是戒酒和纠正营养不良。对所谓“老年人适量饮酒有益健康”的提法应审慎，应规劝老年人戒酒。一般来说，酗酒的老年人较容易适应戒酒的治疗环境，对戒酒和抗抑郁治疗不会产生强烈反应，康复较快，无需采取年轻酗酒者所需的强化戒酒治疗，但戒酒治疗时间宜长些。戒酒后ALD有望在1～6周内好转。对ALD可考虑下列治疗：①口服或胃肠外补充氨基酸，能明显改善肝功能，降低SB，提升血清白蛋白；支链氨基酸与标准复方氨基酸制剂效果相似。静脉给以谷胱甘肽，每日1800mg，亦有助于改善肝功能。②皮质类固醇：有抑制免疫、抗炎、抗纤维化等作用，还能有效抑制肠道内毒素介导的细胞因子生成，可用于合并自发性脑病但无消化道出血或感染的重症病人，对肝硬化无效，常用强的松龙或与甲基强的松龙30～40mg·d-1，连用4周左右。③青酶胺可抑制胶原分子交联，减少胶原生成。口服秋水仙碱1mg·d-1，亦可改善肝功能，抑制纤维组织增生。双盲对照研究表明秋水仙碱组的白蛋白、PT等有好转，5年生存率75％，而对照组为34％；④同化雄激素：能促进食欲，促进合成代谢，促进肝细胞再生，提高存活率。适用于中度营养不良和Mad-drey计分＞27的中、重度酒精性肝炎病人。如氧甲氢（oxandrolone）80mg·d-1，共30天。⑤丙基硫氧嘧啶阻滞酒精引起的高代谢状态，保护小静脉周围带免遭低氧损害；该药宜早期应用，对病情较重或延迟用药者无效。⑥胰高糖素和胰岛素：有刺激肝细胞再生的作用，但目前仅限于临床试验，不宜推广。

　　6 乙醇依赖性戒断综合征

　　指长期大量饮酒而停止或减少饮酒后出现的一系列反应。乙醇产生的乙醛与儿茶酚胺相缩合，形成与吗啡生物碱相类似的四氢异喹啉，与成瘾有关。表现有：①心理依赖：有强烈的饮酒瘾，不分时间、地点、场合酗酒；②身体依赖：停止饮酒后出现双手、舌、眼睑粗颤，伴有部分下述症状：恶心、呕吐、不适、无力、自主神经过度兴奋（心率速、出汗、血压升高）、不安、激动、焦虑、情续低下或易激惹、直立性低血压，甚至幻听、幻视、谵妄、癫痫样发作，如不治疗，死亡率达15％。

　　治疗：首先用镇定剂如安定，不宜用氯丙嗪，以免加重痉挛。可乐定0.2mg，每日3次亦有效。重者用安定静注。亲属的陪伴及安慰等心理治疗很重要。补充营养及维生素。戒酒硫（antabuse）250mg每天1次，服6周。副作用有皮疹、口干、嗜睡等。其作用为抑制肝脏乙醛脱氢酶及多巴胺羟化酶，导致血中乙醛增加，出现脸红、心悸、胸部不适、恶心呕吐，这种反应使病人不愿再饮酒。牛磺酸是一种含硫氨基酸，口服每次1g，每天3次，连服7天，能有效控制乙醇戒断后的神经和痉挛症状。在乙醇戒断前服用效果更好。

　　老年人饮酒往往始于青壮年时，饮酒史长，常不肯轻易戒酒；有些则因退休后，脱离工作，脱离同事，产生孤独感和抑郁感；或因思维和运动能力衰退、应付外界压力的能力减低，感到压抑和焦虑；也可因亲友、熟人亡故，引起对自身存在及对死亡即将来临的恐惧，这些社会、环境及个人因素均可影响老年人的状态，“借酒浇愁”，最终不可自拔而引起ALD，一旦戒酒，戒断综合征也较易发生。

　　希望能进一步重视老年人ALD的研究，以取得更多的进展。