急性有机磷中毒的解毒治疗进展

　　中华预防医学杂志

　　CHINESE JOURNAL OF PREVENTIVE MEDICINE

　　1999年第4期第33卷Vol.33No.4 1999

张建余　赵金垣

　　 关键词：有机磷 中毒 解毒治疗

　　急性有机磷中毒(AOPP)是我国发病人数最多的急性农药中毒，每年达5～7万人，病死率达10％以上^［1，2］,目前仍以抗胆碱药与肟类药物联合应用为主要治疗措施，治愈率约为20％～70％^［3，4］。现拟结合其解毒机制对其合理治疗问题，简介如下。

　　一、抗胆碱药(anticholinerics)

　　该类药物主要有阿托品(atropine)、东莨菪碱(scopolamine)和山莨菪碱(anisodamine)等^{［3，5-8］}，实际中多首选阿托品。近年，东莨菪碱和山莨菪碱的应用也得到重视^［9，10］。

　　(一)目前认为阿托品的解毒机制主要是：①阻断毒蕈碱(muscarine,M)受体，迅速减轻或消除M样症状；②兴奋中枢神经系统，改善呼吸功能，回升体温，解除脑血管痉挛等，并有助于昏迷病人苏醒^［2-5］；③防止黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，减少氧自由基生成，故有抗脂质过氧化、稳定细胞膜的作用^［11］；④大剂量时可拮抗儿茶酚胺，故可扩张小动脉，导致颜面潮红、手足变温等，但其对运动终板的烟碱(nicotine,N)受体并无阻断作用，故不能解除肌肉震颤。

　　(二)合理应用：早期快速阿托品化、持续用药，是合理应用阿托品的基本原则，掌握好首次剂量及重复给药的剂量、时间，则是合理用药的关键。其重点有以下几方面：

　　1．根据中毒程度确定首次剂量^［2，3］：AOPP时，患者对阿托品耐受性可增加，既往对重度中毒患者多采用大剂量疗法，即首次剂量高达30～50 mg^［12］，每5～10分钟重复，常使大量患者发生阿托品中毒。阿托品为剧毒药，正常情况下，一次给入10 mg即可引起中毒，且其治疗量与中毒量十分接近，故AOPP患者虽然对阿托品的耐受性增加，临床上仍应在安全剂量内使用为宜，不可盲目加大剂量^{［6-8，12］}。轻、中、重度中毒的首次剂量可分别为2～5 mg(皮下注射)、5～10 mg(静脉注射)、10～20 mg(静脉注射)，阿托品注射后15～20分钟可达峰效，半衰期约为2小时，故阿托品化疗前以15分钟为用药间隔为宜，每10～20分钟以前量的半量重复注射；阿托品化后改用1～2 mg为维持剂量，根据患者情况，可2～6小时重复一次。

　　2．阿托品化的判断及维持：AOPP情况下的阿托品化表现，不会像理论上那样典型，给予阿托品后，患者出现瞳孔散大至正常(3～4 mm)后不再缩小，且大汗停止；再加以下表现之一，即可判断为阿托品化：①肺部湿?音减少或消失；②心率增快(80～120次)；③体温升高(≤39℃)；④昏迷患者转为朦胧状态甚或清醒^{［2，3，5，12］}。尽快达到阿托品化是有效治疗的关键之一。实践表明，中毒后能在0.5小时内达到阿托品化者疗效最佳；超过12小时仍未达到阿托品化，预后多不良^［6，8］。阿托品化的维持是确保患者不再出现M样症状，安全度过AOPP临床危重期的基础。维持时间应根据病情变化确定，患者的M样症状完全消失，全血胆碱酯酶（WBChE）或红细胞胆碱酯酶(EChE)活性值稳定48小时以上为可以停药的信号。没有测定WBChE或EChE活性条件时，亦应在中毒症状消失至少48小时后再考虑停药，否则，可能出现反复^{［3，4，12］}。

　　(三)阿托品中毒的防治：早期识别阿托品中毒是有效防治的关键^{［6，8，12］}。中毒的主要表现为：①瞳孔明显散大，常超过5 mm；②颜面及皮肤潮红；③明显躁动、甚至狂躁、抽搐及谵语；④心动过速(≥120次)；⑤体温可明显升高(＞39℃)。有效的防治方法为：①准确判断AOPP程度，弄清入院前是否用过阿托品，以合理选用阿托品的首次剂量；②掌握阿托品化与阿托品中毒的鉴别要点；③一旦发现阿托品中毒，立即停药，并给予补液、利尿；④积极防治呼吸衰竭、循环衰竭、脑水肿及代谢性酸中毒等^{［6-8，12］}。

　　山莨菪碱和樟柳碱(anisodini)均为外周作用较强的抗胆碱药，能有效对抗乙酰胆碱(Ach)的M样症状。如有人用山莨菪碱替代阿托品，治疗AOPP患者328例，疗效满意，且副作用少^［10］。方法为：轻度中毒用山莨菪碱20～30 mg加入5％葡萄糖液500 ml中，缓慢静滴，连用2～3天；中、重度中毒可首次静注30～100 mg山莨菪碱，10～15分钟重复1次，达阿托品化后改用200～300 mg山莨菪碱加入5％葡萄糖液500 ml中，缓慢静滴(30滴/min)，维持5～7天^［10］。东莨菪碱、苯那辛(benactyzine)和开马君(kemadrin)等为中枢性抗胆碱药，不仅能对抗M样症状，还能减轻或消除Ach引起的呼吸中枢抑制和惊厥，以常规剂量与阿托品联合应用，有助于提高疗效。

　　二、肟类药物(oximes)

　　肟类药物亦称胆碱酯酶重活化剂或复能剂，可分为单肟类，如解磷定(pralioxime methiodide,PAM-I)、氯磷定(pralioxime methichlorde,PAM-CI)、磺磷定(pralidoxime methanesuifonate,P-2S)、双吡啶单肟或酰胺磷定(HI-6)；双肟类，如双复磷(toxogonin or obidoxime,DMO4或LuH6)、双解磷(trimedoxime,TMB4)、双吡啶双肟(HLo-7)等。国内原以应用解磷定为主，目前氯磷定的应用渐居首位。1997年，WHO也将氯磷定推荐为救治AOPP的首选肟类药物。近年来，复方制剂也见增多，如解磷注射液(由阿托品、苯那辛和氯磷定组成)，苯克磷(由苯甲托品、开马君、双复磷组成)，复方HI-6(由HI-6、阿托品、胃复安、安定组成)等^［2-4］。

　　(一)解毒机制：

　　1．ChE的保护效应。肟类能与体内ChE直接结合，从而拮抗有机磷化合物(OPC)与ChE结合，使ChE得到保护。

　　2．ChE的重活化效应。肟类能加速磷酰化ChE脱磷酸，恢复ChE活性，但它仅对刚形成不久的磷酰化ChE有效，对已“老化”的ChE几乎无效；“老化”即OPC与ChE结合后，通过分子中电荷的作用使烷基脱落，使ChE上的OPC残段与ChE活性基团更牢固地结合，故“老化”亦称“脱烷基化”^［13］。多数OPC在48小时左右可使95％以上的ChE“老化”，少数甲基类OPC可极为迅速地使ChE“老化”，如索曼(soman)，3小时内即可使99％的ChE“老化”^［14］。

　　3．ChE的非重活化效应。近年研究发现，肟类还具有ChE重活化作用以外的解毒机制，称为ChE的“非重活化效应”。该效应的主要药理机制为：①抑制中枢和周围胆碱能突触释放Ach；②与中枢和周围胆碱能M受体结合并产生变构效应，使对Ach的敏感性降低；③对与离子通道有关的N受体产生阻滞效应，引起突触后抑制。这三者的复合作用，使在ChE严重抑制的危急时刻，呼吸中枢的神经传导和呼吸肌的神经肌肉传导仍能得以维持，从而避开了ChE迅速“老化”引起的致命效应^［14］。

　　(二)合理应用：AOPP时，ChE抑制引起的Ach在中枢和周围神经突触大量积聚，是产生中毒症状、导致死亡的主要原因。故在治疗中，早期足量投用肟类药物，以恢复ChE 活性，消除过量的Ach 至关重要^［3，5］。既往认为，由于肟类对已“老化”的ChE无重活化作用，故多主张用药不超过2日；对能迅速引起ChE“老化”的甲基类OPC ，如索曼、沙林（sarin）、敌敌畏(DDVP)和乐果(dimethoate)等中毒，则更主张不用或少用肟类，仅以阿托品治疗为主，故治疗甚为困难。但临床发现，早期、足量、足疗程的肟类治疗，可使不少危重患者得以恢复；即便甲基类OPC中毒，应用肟类也明显有效^{［14，15］}。因此，更新肟类的临床应用原则，成为有效改善AOPP治疗效果的重要途径。目前主张以下给药原则：①早期投药。无论何种OPC中毒，一经确诊，立即用药；②首剂足量。肟类在体内需达有效浓度(血浓度＞4 mg/L)才有解毒作用，达7～14 mg/L时，解毒效果最佳，因此，首次需有冲击剂量^{［15，16］}，轻、中、重度中毒时，氯磷定的首次剂量可分别为肌内注射0.5～1.0 g、静脉注射1.0～1.5 g和1.5～2.0 g，解磷定可为静脉注射0.5～1.0 g、1.0～1.5 g和1.5～2.5 g。③重复给药。肟类在体内的半衰期短，约1～1.5小时，首次剂量后1～2小时应重复给药；2～3次后可改为静滴维持，(0.25～0.5 g/h)；氯磷定每日总量以不超过10 g为宜。④延长用药时间。一般应延长至中毒症状及肌颤完全消失、病情稳定至少48小时后再考虑停药，可能有助于减少或减轻各种并发症，如中间期肌无力综合征(intermediate myasthenic syndrome,IMS)^{［17，18］}，提高治愈率。

　　作者单位：100083 北京医科大学第三临床医学院职业病研究中心(张建余，现在重庆市职业病防治院 400060)

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(本文编辑：周星)

　　(收稿:1998-07-31　修回:1998-09-18)