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非典型抗精神病药治疗精神分裂症的研究进展
中华精神科杂志
cHINESE JOURNAL OF PSYCHIATRY
1999年第32卷第2期VoI.32No.2 1999
姜佐宁
关键词：非典型抗精神病药 精神分裂症
非典型抗精神病药是一类新型抗精神病药, 它有别于传统或经典的抗精神病药之处在于有着较高的临床效能, 并在较低的日剂量下不产生锥体外系副作用, 较少影响血清催乳素含量, 未见长期使用发生迟发性运动障碍的报道。
最初发现的非典型抗精神病药是氯氮平，对传统抗精神病药治疗阻抗的患者，可在不同程度上提高疗效，为此引起广泛的理论研究，认为氯氮平拮抗多巴胺（DA）D2受体和5-羟色胺（5-HT）2受体（5-HT2）的药理功能与提高疗效、减少锥体外系副作用有关，由此衍发出了血清素与DA拮抗剂的研制热潮。另受氯氮平对其它受体亚型药理作用的启发，一些选择性改变受体亚型功能的新型药物也在筛选之中，例如选择性D4阻断剂、D1拮抗剂、DA部分拮抗剂、DA自身受体激动剂、5-HT3拮抗剂等，为研制新抗精神病药开拓了途径［1,2］。
一、新一类非典型抗精神病药——5-HT与DA拮抗剂的药理作用
5-HT与DA拮抗剂是同时产生拮抗5-HT和DA作用而产生抗精神病药效的一大类抗精神病药，简称SDAs。目前在国内外已上市的SDAs药物有奥氮平(olanzapine)、喹的平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、利培酮(risperidone)等。在研制开发中的还有ziprasidone、iloperidone、DRG-5222、amperozide和savoxepine等［3］。
1.D2与5-HT2受体拮抗与抗精神病效能［4-6］:氯氮平的药理作用具有对9种受体功能的拮抗作用，阻断D1、D2、D4、5-HT2、5-HT3、5-HT2c、H1、α1、M1受体功能,其中H1、α1、M1受体阻断与不良反应有关。D1、D4、5-HT3和5-HT2c的阻断功能在研究与假设之中。目前已证明了5-HT2与D2受体同时阻断可以提高抗精神病药的效能，这表现在：(1)改善阳性症状；(2)减少阴性症状；(3)改变若干认知功能；(4)明显减少锥体外系不良反应；(5)在用量较小时不产生锥体外系不良反应；(6)较少升高催乳素含量。
2.SDAs可以减少锥体外系反应：传统抗精神病药在治疗量时D2受体有70%～90%受阻断。这既发生在边缘系统D2，也同时发生在纹状体苍白球中的D2体系。前者可能改善了精神症状，后者诱发了锥体外系症状。在SDAs药物治疗时，5-HT2受体有85%～90%受到阻断。5-HT受体受拮抗时发生在前额叶一部分区域，另可发生在基底节。当基底节5-HT2受阻断之时产生一种生化反应，可以刺激DA从前膜向后膜释放增加了裂隙间DA的含量，但可减少D2 阻断，导致在DA的活动量不减少的条件下减轻或不产生锥外系反应。与此同时，5-HT2受体的阻断效应也同时发生在边缘系中。但在边缘系中5-HT的受体受阻断不影响D2受体的阻断功能，所以不影响纹状体D2生理变化的抗精神病效能。
二、已上市SDAs药物的效能［7-10］
1.利培酮：对5-HT2、D2、α1、α2和H1受体具高亲和力，与β受体和胆碱能受体亲和力低。治疗用量引致实验动物的僵住低于氟哌啶醇。利培酮及其代谢物的半衰期约20～24小时，可每日使用1～2次，用量4～6 mg（平均4.7 mg／d），对精神分裂症的阳性症状与阴性症状有效，可改善部分认知功能障碍。不良反应中较常见的为高剂量时出现困倦，可在睡前服用。发生头昏、心动过速及体位低血压者不到1％。
2.奥氮平：对5-HT2、D1、D2、D3、D4、α1、M1～M5和H1受体亲和力高，对α2和β肾上腺能受体拮抗性低。抗精神病效能与调定血清素与DA两种受体拮抗作用有关。服后6小时达血含量峰值，半衰期平均为31小时，日服1次即可奏效。奥氮平可减轻精神分裂症的阳性和阴性症状，可治疗同一病症中的抑郁状态。通常用量为10～15 mg／d。主要不良反应为困倦,头昏，肌张力障碍均少于传统的对照药；体位低血压少于1％，缓慢增药即可防止；约2％的患者出现一过性血丙氨酸转氨酶（ALT）增高。
3.喹的平：结构与氯氮平或奥氮平相似，对精神分裂症阳性症状的疗效与传统药物相似，对阴性症状的疗效高于传统药物。与5-HT2、5-HT6、H1、α1、α2受体亲和力高，对D2受体为中度亲和力，对D4与M1受体的亲和力低。在肝中主要由CYP3A4代谢。半衰期为6～9小时。治疗剂量为300～800 mg，分2～3次服用，通常用量为225～250 mg，每日2次。常见的不良反应为一过性困倦、体位性低血压、头昏和口干。
4.舍吲哚：为强5-HT2A与5-HT2C，D2与α1受体拮抗剂；对α2、H1和胆碱能受体的拮抗作用较弱。舍吲哚的抗精神病效能与调整5-HT与DA的两种拮抗有关，有选择性地作用在边缘系与腹被盖区，因而几乎不影响纹状体功能，故少见锥体外系反应。半衰期为27小时，可日服1次。使用日量有4 mg/d开始逐增，充分治疗量为20 mg/d。常见不良反应为鼻充血头昏、恶心和体位性血压下降，少数患者可见心电图Q-T延长。
三、SDAs的受体药理作用差别与不良反应形式的趋向
1.各受体亚型的作用强度：与传统抗精神病药氟哌啶醇相比，各种SDAs药物与许多DA受体亚型、5-HT受体亚型、M受体、H受体、α1、α2受体、NE受体发生药理作用。由于作用类别与强度不同，会对药效和不良反应形式产生影响。（1）对D1作用：奥氮平、利培酮、舍吲哚为中度；喹的平作用弱；（2）D2作用：利培酮、舍吲哚强，奥氮平中度，氯氮平和喹的平作用弱；（3）对D3作用：奥氮平中度，喹的平弱，氯氮平、利培酮和舍吲哚的作用不详；（4）对D4作用：奥氮平中度，氯氮平、利培酮弱，舍吲哚与喹的平作用不详；（5）对5-HT1作用：氯氮平和利培酮作用弱；奥氮平无作用，舍吲哚的作用不详；（6）对5-HT2作用：奥氮平、舍吲哚、利培酮作用强，氯氮平中度，喹的平弱；（7）对M受体：氯氮平作用强，奥氮平中度，舍吲哚弱，利培酮和喹的平无作用；（8）对α1受体：氯氮平、利培酮、舍吲哚和喹的平强，奥氮平中度；（9）对α2受体：氯氮平、利培酮强，喹的平中度，奥氮平和舍吲哚弱；（10）对H受体：奥氮平和氯氮平强，利培酮和舍吲哚弱；（11）对NE受体：氯氮平作用弱，利培酮无作用，其它药物的作用不详［11］。
2.各种SDAS药物不良反应出现的形式和趋向（与氯氮平相比）［12］：利培酮1994年上市，奥氮平1996年上市，喹的平上市近1年。目前各药的临床报道积累较少，更缺乏盲法对照的比较研究，故客观对比不良反应尚难趋一致。预计今后也将陆续分别有详尽报道。各药不良反应常随其受体药理作用不同和个体敏感性高低而有差别。现据初步研究报道归纳出不良反应的表现形式如下，供今后观察评估时参考。（1）利培酮：可出现催乳素升高或激动，有的出现与用量有关的锥体外系反应、轻度镇静、体位性低血压、体重增加、恶心或消化障碍；无粒细胞缺乏、转氨酶升高或痉厥发作；未确定有抗胆碱副作用或迟发性运动障碍。（2）奥氮平：具中度镇静、体位性低血压、体重增加、抗胆碱副作用，也可发生轻度激动、一过性转氨酶升高、恶心或消化障碍、催乳素增高；锥体外系反应轻，常与用药量有关；未确定有否迟发性运动障碍。（3）喹的平：中度镇静或体位性低血压，可出现轻度激动、抗胆碱副作用或体重增加；无锥体外系反应、恶心或消化障碍，也未见催乳素增高或痉厥发作；未确定有否迟发性运动障碍。（4）舍吲哚：中等体重增加，轻度消化不良或体位性低血压，无激动、转氨酶升高、锥体外系反应、催乳素增高，也无镇静或痉厥；有否迟发运动障碍不详。
作者单位：姜佐宁 首都医科大学附属北京安定医院 100088
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（收稿：1998-05-20 修回：1998-11-11）
（本文编辑：杨小昕）
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