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爱康胶囊I期临床试验研究
中国新药杂志1999年第8卷第5期
张培彤 朴炳奎 富 力 赵福秀 鲁 歧
摘要 目的：考察健康人体对国产I类新药爱康胶囊(人参皂甙Rg3)的耐受性、限制性毒性、毒性的可逆程度、毒性与剂量及治疗时间的关系。方法：将21例健康受试者分为6，12，24，36，60，84和108 mg 七个剂量组，po，bid，共观察30d，停药后继续观察15d。结果：小剂量（6，12，24 mg)组有增加食欲、体力和体重的作用；36 mg以上组（包括36mg)口干现象十分普遍，部分志愿者出现咽干、咽痛、眼干等症状，但均能耐受，且随服药天数的延长而自行缓解。60 mg以上组个别志愿者出现头晕、耳鸣、胸闷、多梦、口腔溃疡等症状，受试者中有1例ALT升高，1例ALP升高，个别受试者鼻中有血丝或血痂。结论：爱康胶囊安全范围广，耐受程度高，推荐II期临床使用剂量为24 mg，bid。
关键词：人参皂甙Rg 3 临床研究
爱康胶囊是由大连经济技术开发区天富科技开发有限公司天然药物研究所针对恶性肿瘤及其转移、免疫功能低下而研制成的一种单体成分的新中药，其成分为人参皂甙Rg3。
临床前试验研究显示，该药对多种动物移植性肿瘤（B16黑色素瘤、Lewis肺癌、S180肉瘤）以及人体肿瘤裸鼠移植转移模型的癌细胞转移（B16黑色素瘤实验肺转移、Lewis肺癌自发肺转移、H22小鼠肝癌及LOVO人体肝癌脾脏接种肝转移）均有较明显的抑制作用；能明显提高正常小鼠和荷瘤小鼠的免疫功能；与放、化疗合用有明显的减毒增效作用，延长荷瘤宿主的生存期。其毒理学研究未显示明显毒性。
1998年1～4月选择21例健康志愿者，对爱康胶囊进行I期临床试验，以考察我国健康人体对爱康胶囊的安全范围和耐受程度，并提出II期临床试验的安全有效剂量。
材料和方法
1 一般资料
21例健康受试者,年龄22～49岁；其中男性10例，女性11例；卡氏评分均为100分。按年龄分层、男女均衡搭配分组，每组20～30岁，30～40岁，＞40岁各1例。6，12，24，60 mg组均为男性1人，女性2人；36，84，108 mg组均为男性2人，女性1人。
2 方法
所用药品由天富科技开发有限公司天然药物研究所提供（生产批号971220）。根据Fibonacci的增量法和临床前试验报告，结合国家颁布的“抗癌药物临床研究指导原则”，从初试剂量6 mg/次,po, bid,共服30d,总量360 mg,以后逐步加量至108 mg/次，po, bid,总量6180 mg。每组受试者3例，共7组。每名受试者只能接受一个剂量，不得对同一受试者进行剂量递增。受试者进入观察前必须填写受试志愿书。
3 观察项目
每例患者均详细填写临床试用观察表，试验室检查包括用药前后和停药后15d时的血尿便常规、大便潜血、生化全项、心电图、腹腔B超和正侧位胸相。临床观察项目包括体温、心功能、呼吸情况、消化道症状、口腔炎、皮肤改变、头发、出血情况、周围神经、疼痛、口干、眼干、咽干等。
结 果
1 临床指标的变化
临床指标变化主要反应在体重、食欲、口腔炎、精神和体力、口干、咽干、眼干、头晕、耳鸣、咽痛、鼻中血丝、胸闷几项，具体见表1和表2。受试者口腔溃疡不严重，均能自愈；口干、咽干、咽痛和眼干症状一般在服药3d左右即可出现，眼干程度一般较轻，口干、咽干和咽痛则渐进加重，但服药后3周末开始减轻，口干、咽干在饮水后可适度缓解。
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(剂量)/((mg)) |
例数 |
体重增加(kg) |
食欲增加 |
精神改善 |
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0.5 |
1.0 |
1.5 |
2.0 |
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6 |
3 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
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12 |
3 |
0 |
3 |
0 |
0 |
1 |
0 |
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24 |
3 |
1 |
0 |
1 |
1 |
2 |
3 |
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36 |
3 |
1 |
0 |
0 |
0 |
2 |
2 |
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60 |
3 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
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84 |
3 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
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108 |
3 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
表2 口服爱康胶囊产生不良反应的人数
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(剂量)/((mg)) |
例数 |
(口腔炎)/(Ⅱ°) |
口干 |
眼干 |
咽干
+ |
咽痛 |
鼻血Ⅰ° |
胸闷+ |
头晕+ |
耳鸣+ |
记忆力下降
++ |
体重下降 |
|
+ |
++ |
+++ |
± |
+ |
± |
+ |
1kg |
2kg |
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6 |
3 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
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12 |
3 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
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24 |
3 |
0 |
1 |
2 |
0 |
1 |
1 |
0 |
0 |
0 |
1 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
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36 |
3 |
0 |
0 |
3 |
0 |
0 |
3 |
0 |
0 |
0 |
1 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
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60 |
3 |
2 |
0 |
2 |
1 |
0 |
1 |
1 |
1 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
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84 |
3 |
0 |
0 |
2 |
1 |
1 |
0 |
3 |
1 |
1 |
1 |
1 |
1 |
1 |
1 |
1 |
1 |
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108 |
3 |
0 |
0 |
2 |
0 |
0 |
0 |
2 |
0 |
2 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
口干:+自觉口干,?需饮水,?需饮较多量水;眼干:±偶觉眼干,+自觉眼干;咽痛:±偶觉咽痛,+自觉咽痛,不影响吞咽;头晕+:自觉头晕,不影响活动;耳鸣+:自觉耳鸣,不影响听力;出血I°:轻微;口腔炎II°：溃疡,能进食;胸闷+:自觉胸闷,不影响活动;记忆力下降?:较明显2 实验室检查
36，108 mg组各1例在停药后复查时ALT正常，停药15d时分别增高至正常值的2.5倍和1倍；60 mg组1例，108 mg组2例在疗后和停药15d复查时ALP均轻度升高，84 mg组在疗后和停药15d复查时1例出现窦性心率不齐，1例出现可疑心电图ST-T段改变；108 mg组在疗后和停药15d时复查心电图1例有轻度ST-T段改变，1例在疗后出现窦性心律不齐，停药15d时复查心电图在V1及V2导联出现异常Q波。其余基本未发现有实验室指标的明显改变。
讨 论
爱康胶囊在小剂量（6，12及24 mg）组时有增加食欲、体力、体重的作用；但从36 mg剂量组以后口干现象十分普遍，部分志愿者出现咽干、咽痛、眼干等症状，但均能耐受，且随服药天数的延长而自行缓解；少数或个别60 mg剂量组以上志愿者出现头晕、耳鸣、胸闷、多梦、口腔溃疡等症状，个别受试者鼻中有血丝或血痂；受试者36 mg及108 mg剂量组中各有1例出现ALT增高，还有60 mg剂量组中1例、108 mg剂量组中2例出现ALP轻度增高；84 mg剂量组中1例、108 mg剂量组中2例出现轻度心电图改变。
根据临床前药效学及I期临床试验观察结果，爱康胶囊安全范围广，小剂量无毒，中大剂量毒性也很低，耐受程度高，推荐II期临床使用，推荐剂量为24 mg，po, bid（0.8 mg／(kg。d)）。以上结果是观察健康志愿者得到的，在肿瘤患者身上可能会有不同反应，在II期临床使用期间，应注意进一步观察I期临床试验中不同剂量组受试者曾出现的有关不良反应。临床中医辩证有热者宜慎用。
作者简介：富 力 鲁 歧 天富科技开发有限公司天然药物研究所
作者单位：中国中医研究院广安门医院肿瘤科，北京100053
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