肝癌诊治的若干进展及展望

　　中华消化杂志1999年2月第19卷第1期

　　作者单位：上海医科大学中山医院肝癌研究所200032

　　周信达

　　关键词　肝癌　诊治　进展

　　据卫生部统计，自90年代以来原发性肝癌（肝癌）已上升为恶性肿瘤的第二位，在城市仅次于肺癌，在农村仅次于胃癌，全球每年约有31万患者、中国每年有13万患者死于肝癌，占全球肝癌死亡总数的42％。近年来肝癌诊治有了较大进展，现简述如下。

　　一、早期诊断

　　甲胎蛋白（ aFP）仍是肝癌定性诊断的最佳标记物，但阳性率约70％。多种肝癌标记物的联合应用可能有助于提高诊断水平，主要进展有 aFP异质体、岩藻糖苷酶、异常凝血酶原、丙酮酸激酶等。癌基因和抗癌基因，如 ras基因、 p53蛋白等在肝癌中的表达，也在研究中。

　　b超仍被认为是普查和随访定位诊断的首选方法。肝动脉注 cO2B超，原发性肝癌88％出现高回声改变，而转移性肝癌70％呈低回声改变。 cT与肝动脉造影相结合（ cTA），由于肝癌血供主要来自肝动脉，表现为高密度影。 cTAP（ cTduringarterialportography），将导管插至肠系膜上动脉或脾动脉后注造影剂行 cT扫描，正常肝组织明显增强（因正常肝血供75％～85％来自门静脉），而肿瘤区不增强或轻微增强而表现为低密度，有助于检测肝内微小肿瘤（＜1．5cm)。碘油 cT，经肝动脉注碘油（ lipoidol）后3～4周作 cT，既有助于诊断，又有治疗目的。有助于发现主瘤周边子灶或肝内微小病灶。螺旋 cT，扫描时间一般为1秒，扫描周期2秒。可在一次屏气期内完成全部扫描，避免呼吸运动所致伪影。 mRI优点是除显示如 cT那样的横断面外，还能显示矢状位、冠状位以及任意切面。

　　二、肝癌外科进展

　　近年进展包括早切、二期切、复发癌再切、切除以外的外科治疗和肝移植等。

　　在高危人群和体检中开展 aFP和 b超检测，使早期肝癌切除数显著增加。据上海医科大学中山医院肝癌研究所40年（1958年1月～1997年12月）3227例资料，手术切除（2276例）后5、10年生存率分别为44．3％、33．2％，其中小肝癌（≤5cm，861例）则分别为65．5％、47．6％。生存5年以上328例，其中小肝癌占57．0％（187例）。因此，小肝癌早期切除对提高疗效仍起重要作用。不能切除肝癌缩小后二期切除（88例），5年生存率为64．5％。肝癌复发再切除（202例）后5年生存率为35．4％。孤立性肺转移癌手术切除（8例）后平均生存10年5个月（8个月～19年6个月），如从第一次肝癌切除后算起则平均生存13年2个月（1年4个月～23年2个月）。其中有4例肺转移癌切除者目前仍存活分别为23年2个月、22年10个月、22年9个月、13年11个月。因此，对不能切除大肝癌缩小后二期切除以及对复发或转移癌再切除，对进一步提高肝癌疗效起重要作用。液氮（－196° c）局部冷冻治疗不能切除肝癌已被证明是安全、有一定疗效。肝癌冷冻治疗后（235例）5年生存率为39．8％，其中小肝癌（80例）则为55．4％，无手术死亡。肝动脉插管＋结扎为主综合治疗（124例）似优于姑息性手术切除（176例），5年生存率为18．1％对12．5％。

　　迄今，全球接受肝移植患者已达60000例，最长生存达29年。我国自1971年至今肝移植总数已超过100例，最长生存时间为4年。过去认为肝脏恶性肿瘤包括原发性、转移性肝癌是肝移植的较好指征。近年随着病例数增加和术后随访时间的延长，发现此类患者疗效并不理想，中、远期生存率低。其根本原因是术后复发率极高（60％在术后6个月内复发）。一旦肿瘤复发，多数在短期内死亡。近年报道，对小肝癌而言，肝移植的疗效优于切除。 bis-muth对120例肝细胞癌作肝移植和肝切除比较研究，≤3cm单结节小肝癌肝移植3年生存率较佳（83％对41％），无瘤生存率差异更为显著（83％对18％）。因此，在有条件的情况下，肝移植是小肝癌可取的治疗方法，因肝移植不仅切除了肝癌，而且切除了肝癌多中心发生的土壤———肝硬化。对发展中国家肝癌高发区，因供肝来源、合并 hBV、 hCV感染和经费等问题，目前仍难推广。

　　三、 b超介入治疗

　　随着物理学和 b超技术的发展，近年国内外学者探索了对不能切除肝癌的各种局部物理治疗，取得一定疗效。 b超引导下经皮穿刺瘤内插入导光纤维，用低功率掺钕钇铝石榴石（ nd∶ yAG）激光治疗肝癌是一大进展。受热区中央温度可达60° c，使细胞凝固性坏死。 b超引导下经皮穿刺瘤内微波固化、瘤内射频治疗，靶区温度分别达50° c～56° c，90° c。高功率聚焦超声是一种既能聚焦定位又能瞬间产生高热的新技术，国内外治疗肝肿瘤尚处实验探索阶段。本期发表的程树群等用国内首台高功率聚焦超声治疗机观察对活体肝的损伤，其靶区温度＞80° c，足以使肝组织坏死，如配合碘化油有潜在的增效、定位和导向作用，联合肝素可的松治疗肝癌也有增敏作用，为临床应用提供了参考依据。电化学疗法又称直流电疗法，方法是 b超引导下经皮穿刺瘤内插入铂电极。其机制是通过直流电的电离作用，改变肿瘤组织生存内环境，使肿瘤细胞内代谢紊乱。瘤内注无水酒精已广泛应用，此法安全简便、费用低。主要用于瘤体＜3cm，肿瘤数≤3个。

　　四、肝癌转移复发的研究

　　肝癌手术切除后复发转移是影响疗效的主要原因之一。近年国内外对此作了较多研究。

　　（一）临床研究：我所过去资料肝癌切除后5年复发率为61．5％，小肝癌为43．5％。近年我们统计308例术前 aFP阳性，肝癌切除术后 aFP均降至正常病例（故均属于根治性切除较为可靠），5年复发率为54．1％。比较术后5年内复发与未复发组临床资料表明：普查发现、γ－谷氨酰转肽酶（γ－ gGT）值较低、 tNM分期早期、瘤体≤5cm、门静脉无癌栓、术后辅以免疫治疗等6项指标是复发率低的主要因素（ p＜0．05～ p＜0．01＝。亚临床复发的发现途径及治疗原则与亚临床肝癌基本相似。术后定时、长期随访极为重要，再手术是主要治疗方法。

　　复发的预防，可从术前、术中、术后三个阶段进行。而要得出结论，常需临床随机分组试验。术前 tAE或 tACE：一般认为，对可切除的肝癌术前多不主张应用；但对不能切除肝癌，则 tACE是使肿瘤缩小的有效方法。术中：除掌握肿瘤外科一般原则外（如少挤压肿瘤以减少癌细胞经血循播散），术中 b超检测可明显减少残留癌、减少术后复发。先冷冻后切除或先微波热凝固化再切，以望减少术中播散和杀灭切缘残癌，从而降低术后复发率。也有肿瘤切除后术中置肝动脉插管备术后预防性区域化疗。术后：探索术后 tACE和生物治疗等减少术后复发率。

　　（二）实验研究：肝癌复发转移是一个十分复杂的问题，因此实验研究更为困难。近年进展主要有以下几方面。

　　1．建立高转移动物模型和细胞株：上海医科大学中山医院肝癌研究所在国内外首先建立了裸鼠人肝癌转移模型。同时也首先建立了人肝癌高转移潜能细胞株，为研究肝癌转移提供了宝贵模型。

　　2．相关基因研究：我所初步发现，不少癌基因、生长因子与肝癌细胞侵袭性呈正相关，如 p16（ cDKN2）突变、 p53、 p21、 h－ ras、 c－ erbB－2、 mdm2、 tGFα、 eGFR、血管内皮细胞生成因子（ vEGF）等。文献及我所资料还表明，抑制转移基因 nm23－ h1基因和 kai－1基因对抑制肝内转移有一定作用。 e－钙粘素（ e－ cadherin）与肝癌侵袭转移呈负相关，而 vEGF及其受体（ kDR） mRNA在侵袭生长和伴有癌栓肿瘤组织中表达显著高于非侵润肿瘤。

　　3．细胞外基质：肿瘤细胞在侵袭转移过程中必须破坏细胞外基质，在参与破坏细胞外基质的酶中，基质金属蛋白酶类（ mMPs）是主要的直接作用者，而其中的Ⅳ型胶原酶（包括 mMP－2和 mMP－9）与肿瘤侵袭转移的关系最为密切，但与肝癌侵袭关系目前国内外研究甚少。本期发表的卜文等研究表明Ⅳ型胶原酶与肝癌侵袭转移有关。孙婧瞡等发现细胞间粘附分子－1（ iCAM－1）的含量在肝癌组织中明显高于癌旁组织及正常肝组织，有转移组肝癌组织中 iCAM－1的表达明显高于无转移组。整合素α5β1和纤维联接蛋白（ fN）与肝癌分化有关，并影响肝癌的侵袭性与转移。上述结果为研究肝癌转移、复发及预后指标提供了实验依据。

　　4．实验性干预治疗：癌细胞要完成转移，要经过多个关口，首先要失去粘附才能侵袭邻近组织，然后要通过细胞外基质，进入血流后又要能耐受机体免疫细胞的杀伤才能达靶器官。针对不同的环节进行阻断，都有可能预防播散。

　　五、展望

　　展望未来，肝癌复发转移的研究将建立在生物学的基础上，肝癌根治性切除后生物治疗可能占重要地位，尤其是在提高机体免疫功能方面；从分子角度研究的反义治疗、基因治疗可能是重要方面；对肝癌而言，控制肿瘤血管包括抑制肿瘤血管生成和阻断已生成的肿瘤血管是个重要方向；单一措施难达防治目的，综合序贯治疗可能是一方向。相信通过几代人的努力，肝癌复发转移的难题必将攻克。

　　参考文献略

　　本文编辑：夏维新

　　收稿：1998-06-09　修回：1998-08-04