肿瘤血管生成与抗血管治疗研究进展

解放军医学杂志1999年4月 第24卷 第2期 Med J Chin PLA Vol 24 No 2Apr 1999

210002 南京 南京军区南京总医院 朱人敏 汪芳裕

　　关键词 肿瘤 血管组织 新生血管化病理性

　　中国图书资料分类号 R730.2

　　化疗、放疗及生物治疗等传统治疗都是针对肿瘤细胞本身。然而，实体瘤不同于血液系统肿瘤，必须通过血管从宿主获取营养。实体瘤由实质和间质组成，后者包括支持组织和血管，显然针对间质的治疗措施也有间接的抗肿瘤效果。本文结合文献，概述肿瘤血管的特点及抗血管治疗。

　　1、肿瘤血管生成及抗血管治疗的基本概念

　　肿瘤细胞聚集团从宿主基质中建立自身的血液供应系统，即为血管生成，已长成的瘤体从宿主中获取新的血管成分亦属同样的过程。肿瘤血管生成是一个受多种不同层次调节的过程，很显然，针对肿瘤血管生成的治疗措施可以成为一种新颖的抗癌途径。近年来，由于人们的对实体瘤内皮细胞增殖动力学研究的不断深入，针对肿瘤血管的治疗措施也迅速发展起来。肿瘤组织血管内皮细胞的增殖速度比正常组织要快得多，所以抗内皮细胞增殖疗法（Antiproliferating endothelial therapy ,APET）有间接的抗癌作用，APET这一概念现已扩展到包括任何针对肿瘤血管的治疗措施，有些作者称之为抗血管治疗（Anti-vascular therapy）。

　　血管生成（Angiogenesis）这一概念，最早于1935年由Hertig描述胚胎血管形成的过程时采用。事实上，血管生成不但见于胚胎发育，还见于创伤于愈合、银屑病、关节炎、糖尿病神经病变及肿瘤生长等一系列生理或病理过程，但血管生成过程的深入研究，确缘于对实体肿瘤生长的研究。Ide等早在1939年就观察到植入兔耳的肿瘤可从宿主中获取一种快速增殖的内皮细胞，从而构建自身血管，这种过程就是我们现在所说的血管生成。

　　Folkman对肿瘤血管生成的机制，作如下解释：实体瘤周边的瘤细胞伸缩，关将紧邻的宿主毛细血管静脉端的基底膜降解，导致血管内皮细胞的迅速增殖并向肿瘤迁徙，逐步发育成熟并形成有功能的管状结构（毛细血管袢），继而与宿主血管发生吻合，由此构成肿瘤的血液循环系统^[1]。

　　最近，Hori等^[2]又描述了肿瘤血管生成的另一种模式，即肿瘤毛细血管袢来自宿主毛细血管前动脉端（而非毛细血管后静脉端），通过毛细血管袢的不断改建和吻合的动态过程形成肿瘤血管，这些研究开拓了人们认识肿瘤血管生成的视野。

　　2、肿瘤血管生成因子

　　 肿瘤血管生成因子（Tumor angiogenesis factors,TAFs）包括一系列肽为物质（表1），这些物质多数对体外培养的内皮细胞有丝裂有促进作用，许多因子还可由肿瘤细胞直接分泌。其中研究较多的有基质纤维母细胞生长因子（bFGF）和血管内皮细胞生长因子（VEGF），VEGF是在缺氧状况下诱导的血管生成因子，肿瘤细胞在缺氧情况下表达VEGF mRNA增加，Plate等^[3]等研究发现瘤细胞中高亲和的VEGF受体在内皮细胞中表达增强。其它促有丝分裂因子，如TGF-α和EGF等亦可能与肿瘤血管生成有重要联系，肿瘤组织中TGF-α或EGF及其受体表达均明显增强。

　　除上述肽类物质外，许多低分子生物活性物质也有刺激血管生成的功效，如前列腺素、尼克酰胺等（表1）。

表1 肿瘤血管生成因子

　　注：→对内皮细胞有丝分裂无明显作用；↑促进内皮细胞有丝分裂；↓抑制内皮细胞有丝分裂；+肿瘤细胞可分泌；-肿瘤细胞不可分泌；？尚未明确

　　3、血管生成与肿瘤生长及转移的关系

　　 越来越多的研究表明，血管生成对实体瘤的生长和转移至关重要，通过对家兔的眼前房植入异种肿瘤的观察，有作者将移植肿瘤的生长过程分为无血管缓慢生长期和有血管快速生长期。对肝转移灶形成的研究发现，转移灶直径＜1mm时无血管，一旦超过1mm则需不断地生成血管，这些研究证实肿瘤组织必须从宿主中获取血管方能在局部生长。

　　肿瘤发生转移前血管生成明显增强，其血管生成的增强程度与肿瘤转移能力呈正相关。Weider^[3]对人类乳腺癌原发病灶的研究发现，乳腺癌转移前血管生成活性大大超过肿瘤生长初期。另有研究表明，乳腺癌组织的微血管密度与肿瘤的远处转移及生存期密切相关^[4]，类似的研究在胃癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌及前列腺癌的研究中得到证实^[5]。因此，微血管密度可以用为判断实体瘤预后的一个独立指标。

　　总之，血管生成与肿瘤生成、生长、浸润和转移密切相关，也为人们抗肿瘤治疗提供了一个新的途径。

　　4、抗血管生成方法

　　 既然肿瘤血管形成与肿瘤的生长和转移关系如此密切，抗肿瘤血管生成的方法自然可以起到抗癌的作用。这一方法已被越来越多的实验证明是可行的，抗血管的生成的可以在5个不同的水平起作用：①阻止肿瘤细胞分泌TAFs；②阻断TAFs的效应，即通过抗TAFs抗体或抗TAFs受体的抗体来中和或阻断其生物学效应；③抗内皮细胞增殖及迁徙；④干扰内皮细胞与细胞外基质（EMC）的相互作用，阻止血管网的形成；⑤抑制血管平滑肌细胞的生长（表2）。

　　有关抗TAFs抗体中和作用抗血管生成的研究较多，Gross等利用人结肠癌裸鼠体内移植模型研究发现，应用bFGF可使肿瘤生长加快，血管密度增加，若同时使用抗bFGF单抗则可阻止肿瘤在裸鼠体内的生长，抗VEGF抗体亦有同样的效果。这一方法的问题在于，肿瘤细胞可以分泌一系列TAFs，仅仅抑制个别因子可能难以达到理想的抗癌效果。

　　抗血管生成的另一个途径是抗内皮细胞的增殖和迁徙，血小板因子-4，烟曲霉素和人泌乳素16kD^[6]片段均可抗生长因子刺激的内皮细胞增殖，凝血栓蛋白(Thrombospondin)、鱼精蛋白和硫酸甲壳素均有抗内皮细胞移动的作用。体外实验证明了这一点。抗内皮细胞特异性抗体与S-期细胞毒药物的联接物的抗癌效果已为实验研究所证实，Endosialin是一种分子量为65kD的细胞表面糖蛋白，多数肿瘤内皮细胞均表达阳性，而正常组织阴性，其单抗组成的免疫毒素对增殖的内皮细胞有选择性毒性作用，抗Endoglin只对分裂之内皮细胞有效^[7]。另外，Folkman等人合成一种高效低毒的烟曲霉素类似物，O-氯乙酰-氨甲酰基)烟曲霉醇，即TNP-470，又称AGM-1470,是少数已进入临床试验的血管生成抑制剂之一。它对血管内皮细胞增生的抑制作用较烟曲霉素强50倍，且无明显的毒副作用。体内试验证明TNF-470能有效抑制多种实验动物肿瘤的生长和转移。此外,与干扰素、环磷酰胺合用，或在分次放疗结束后使用TNP-470抗肿瘤作用能得到大大增强^[8]，是少数已进入临床实验的血管生成抑制剂之一。

表2抗血管生成物质及其作用机制

　　注：A抑制血管生成因子的释放；B拮抗血管生成因子的效应；C抑制血管内皮细胞的增生；D抑制内皮细胞与细胞外基质的相互作用及管腔形成；E抑制血管平滑肌细胞的生长。

　　O^’Reilly等^[9]从肿瘤小鼠身上分离出的二种内源性肿瘤血管生成抑制物Angiostatin和 endostatin。Angiostatin是纤溶酶原氨基酸序列中第98-440位的氨基酸序列片段，分子量为38kD，体内外试验表明，Angiostatin能显著抑制血管内皮细胞的增殖，迁移和管状生成，抑制肿瘤的生长和转移^[10]。最近，Tanaka等^[11]证明了转录了Angiostatin cDNA的逆转录病毒和腺病毒载体能抑制体内外内皮细胞的生长和体内血管的生成，使肿瘤细胞凋亡指数增高，抑制肿瘤生长，为肿瘤的治疗又展示一条新途径。Endostatin是胶原XⅧ的C末端-20kD片段，亦是一强有效的血管生成抑制剂，能有效抑制小鼠Lewis肺癌、B16F10黑色素瘤、T241纤维肉瘤的生长，而且反复使用不会发生而耐药^[12]。

　　内皮细胞在增殖和迁徙的过程中需合成大量的蛋白降解酶类（如胶原酶），以帮助其通过基底膜和ECM。金属蛋白酶抑制剂（TIMP-1，TIMP-2）可以以1：1的分子比例与间质胶原酶和Ⅳ型胶原酶形成复合物，因而具有抗血管生成的效果^[13]，人工合成的胶原酶抑制剂BB-94^[14]也有同样的作用。

　　抗血管生成措施的多样性反映了血管生成过程的复杂性，肿瘤血管生成与抗血管治疗的研究正在不断深入之中。相信在不久的将来抗血管治疗可应用于临床，从而造福于广大肿瘤病人。

参考文献

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（1998-12-09 收稿）

（本文编辑 周国泰）

校对时间: 99-12-08 16:54:02 董静