男性节育药近年研究进展

　　中国男科学杂志1999年第13卷第1期

　　江苏省计划生育研究所　（南京　210029）

　　钱绍祯　许烨　查树伟

　　关键词　抗生精药　附睾作用药　附睾后作用药中图法分类号　 r979．2

　　钱绍祯　男，汉族，1924年12月5日生于浙江省杭州市。上海圣约翰大学毕业，获理学士（1947）及医学博士学位（1951）曾任 wHO男性生殖研究指导委员（1979～1988），现任亚洲男科学杂志主编，美国国际人口学院名誉研究员（1982～）、纽约科学院特邀成员（1996～）、英国现代药学杂志评议委员（1997～）、亚洲男科学会主席（1992～）等。

　　作者1992年曾综述了当时男性节育药的概况^［1］，此后的主要进展为激素类药物的临床试用、一些新的有效化合物和植物成分的发现以及雷公藤中有效化合物的提取等，本文为近年进展的分类（干扰生精药、作用于附睾精子的药物以及附睾后药物）简述。

　　一、激素类干扰生精药

　　（一）雄激素类　一定血浓度的雄激素即足以抑制垂体促性腺激素，同时又能维持其他雄激素依赖性靶组织的功能。因此单独应用雄激素即有可能成为男性节育方法。已试用过不少制剂。

　　1．庚酸睾酮　 wHO国际多中心研究表明，399例健康男子每周肌注庚酸睾酮200mg，共一年，大多达到无精子症，少数严重少精子症（＜300万／ ml＝，12例精子抑制不理想。妊娠4例（均发生于严重少精子症者）。停药后不久精子和生育力均恢复。主要副作用为局部疼痛、痤疮、疲劳、增重、高密度脂蛋白降低、睾丸缩小、肝功损伤、乳房增大（24人）、前列腺问题（4人）等，但均于停药后6月内恢复^［2］。还表明，用本品达严重少精子症者，残余精子的功能未受影响^［3］，说明仍有授孕的可能。本品使血 hDL-C浓度明显降低，而促动脉硬化和促凝血酶原生成因子脂蛋白 lp（ a）也有一定程度的降低。雄激素对脂代谢的此项双重作用的影响，尚待阐明。本品的主要缺点为需每周注射一次，不易被人们所接受，而且存在一定的副作用。此后，应进一步发展更理想的长效制剂。

　　2．十一酸睾酮　口服有效，血浓度也较恒定。有人试用每日240mg，分三次服用（性腺功能低下治疗剂量的三倍），但一般只能达到少精子症的程度，可能是剂量不足之故。

　　3．丁基环己酸睾酮（ testosteronebucyclate）　为一种长效睾酮人类一次注射可维持血浓度约100天，本品比庚酸睾酮更接近零级释放，而且其侧链可代谢为体内正常物质。初步人类试用证明它可抑制促性腺激素释放和精子发生。还未进行正规的临床试验。

　　4．7α?甲基1?19?去甲睾酮　本品能作为埋植剂（有效期一年），而且不转化为 dHT，故对前列腺无明显影响，是一个有希望的睾酮抗生育制剂^［4］。

　　（二）孕激素类

　　长期给较大剂量的雄激素常令人担心（代谢、行为和前列腺改变），故人们提出用孕激素抑制促性腺激素和精子发生，同时给低剂量雄激素以补充体内不足。但孕激素类也可降低 hDL－ c而对脂代谢产生不良影响，而且少数人更可产生性功能问题，应十分注意。孕激素类也有降低 lp（ a）的有利的影响。

　　1．联合应用储存型醋酸甲羟孕酮（ dMPA）和19去甲睾酮或庚酸睾酮　可使所有志愿者（96人）出现可逆性无精子症或严重少精子症，效果比单独应用睾酮为佳。性功能影响以用19去甲睾酮者比庚酸睾酮者为多，分别为7人和2人^［5］。

　　2．合用长效型的庚酸炔诺酮、戊酸雌二醇和庚酸睾酮　每月一次肌注，可在2～5个月中使所有13只雄猴出现无精子症；虽血睾酮降低，但动物仍表现典型雄性特征。停药后不久血睾酮复原，4月后精子恢复^［6］。

　　3．合用左旋18甲基炔诺酮　（每日口服0．5mg）和庚酸睾酮（每周肌注100mg）6个月，并与单用庚酸睾酮6个月的效果比较（每组18例健康男子）。结果合用组抑制生精的效果比单用组为佳，但对于高密度脂蛋白的抑制和增重也以合用组比较明显，其他副作用两组类似^［7］。

　　4．醋酸赛普特隆　本品是一种具有强孕激素活性的抗雄性素，可抑制垂体分泌促性腺激素。合并应用醋酸赛普特隆（100mg／ d）和庚酸睾酮（5人每周100mg，5人50mg），另5人单用庚酸睾酮每周100mg，均用药16周。结果两组合用者均达无精子症，而单用睾酮者仅2／5人达无精子症，性功能、肝功能、脂蛋白及情绪均无明显影响，提示本法为良好的男子节育方法^［8］。另报道，健康人口服醋酸赛普特隆12．5mg及11酸睾酮80mg，每天2次，16周后所有8人均达到无精子症或严重少精子症，无明显副作用，也不影响前列腺。停药后不久恢复。这是口服激素抗生育有显著效果的首次尝试^［9］。

　　（三）抗雌激素类

　　抗雌激素三苯氧胺（ tamoxifen）可使雄大鼠不育，口服40或400μ g／（ kg． d），90天后两组精子细胞均减少，生育力明显下降，停药后恢复；大剂量组同时有 lH降低和间质细胞受损^［10］。

　　（四）促性腺激素释放激素（ gnRH）

　　早就证明，非脉冲（连续或间隙）使用 gnRH激动剂（ gnRH? ag）或拮抗剂（ gnRH? an），均有抗生精作用。

　　1． gnRH? ag　在大鼠和猕猴， gnRH? ag可抑制精子发生，但同时使血酮下降，应补充睾酮。男子用 gnRH? agbuserelin或 nafarelin后， lH、 fSH、睾酮在短期升高后降低（也应补充睾酮），不久生精抑制，但不能达到无精子症。停药后4～6周，精子数据恢复。本法几乎无副作用，主要缺点为达不到无精子症。

　　2． gnRH? an　在8位健康男子，皮下注射强力 gnRH拮抗剂 nal? glu? gnRH7．5mg／ d，共16周，2周后开始补充庚酸睾酮，每2周25mg。给药10周后7人达到无精子症（另一人因局部肿胀而中止），血 fSH及 lH明显降低，性欲及性功能如常。停药后精子数据恢复^［11］。本品无初始兴奋现象，抗生育效果比 gnRH? ag好，亦无明显副作用，前景似较佳。

　　（五）抑制素

　　抑制素主要是由足细胞及卵泡颗粒细胞所分泌的一种能选择性地抑制 fSH分泌的糖蛋白激素。一般认为， fSH与生精过程的启动与维持，与精原细胞 a0、 a1、 b的增殖和分化以及与细线前期精母细胞和7、8期精子细胞的生成有关，故认为，抑制了 fSH分泌即有可能抑制生精。但有人表明，单独抑制 fSH只能减少精子数量而未能导致不育，必须同时抑制 fSH及 lH；也表明在去垂体动物，单独应用睾酮即可始动和维持生精于低常水平。抑制素不抑制睾酮的生成，故认为它不能抑制生精至不育水平。然而，单独用睾酮维持生精时的精子功能并未进行过评价。因此，抑制素作为抗生育方法的前景如何，尚难断言。

　　二、非激素类干扰生精药物

　　（一）棉酚（ gossypol）棉酚为我国科技人员首先证明的抗生精药，虽因低血钾症和不可逆性等问题而未能实际应用，但在促进我国男科学的发展上曾经起过重要作用。直至今天，世界各国仍围绕棉酚课题进行广泛的研究，近年的研究工作主要如下。为减少棉酚副作用，有人进行了减量试用，效果满意，且无明显不良反应^［12］。也有人合并应用半量的棉酚、睾酮和雌二醇^［13］，或半量棉酚与11酸睾酮^［14］均可使大鼠不育，而毒性反应明显降低；也表明，半量应用棉酚和11酸睾酮对大鼠骨髓和生精细胞的微核率无明显影响^［15］。从陆地棉分离出的6-甲氧基棉酚（6-MG），在雄大鼠有抗生育活性，起效虽略迟于棉酚，但对曲细精管的损伤比棉酚轻微得多^［16］。关于棉酚的作用机制，有报道棉酚可逆地减少精母细胞和精子细胞中的β?微管蛋白（ tubulin）和纤维蛋白（ dynein），从而抑制圆形向长形精子细胞的转变（此过程由微管蛋白所调控）及精子活动（纤维蛋白和微管蛋白为组成鞭毛的主要成分）。棉酚也抑制精子细胞易位（进入管腔），精子领（ manchette）在易位中起关键性作用，而精子领结构是由纤维蛋白所调控的^［17］。棉酚也通过解偶作用以及抑制线粒体电子转运链和钙积蓄、抑制精子的钙流入，而抑制精子活动^［18］。棉酚有轻微的遗传毒性，表现在可逆地抑制初级精母细胞的 dNA和核心组胺的合成以及 mRNA的转录，降低其乙酰基转移酶活性及核心组胺 h3、 h4的乙酰化。核小体核心组胺的乙酰4ChineseJournalofAndrologyVol．13No．11999化与基因活性有关， h3和 h4乙酰化的降低将减少 rNA的合成，影响基因组结构和基因表达^［19］。

　　棉酚可引起离体大鼠精母细胞凋亡和抑制其蛋白激酶 c活性。培养基中如加入蛋白激酶 c激活剂佛波醇（ phorbol），可拮抗此二改变。结果提示，棉酚所致精母细胞凋亡与蛋白激酶 c活性降低有关^［20］。以前认为，棉酚可能损伤肾功能而引起尿中β2微球蛋白（β2M）和 n-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（ nAG）增高。但不久前表明，低钾饮食可致大鼠尿中 nAG增高，而服棉酚则否。因此人类服用棉酚后所观察到的β2M和 nAG增高可能只是低血钾性肾病的表现，而不是棉酚的作用^［21］。有人指出，11羟甾脱氢酶能氧化肾脏内氢考的松，使之失活而保留钾；棉酚对此酶有抑制作用，故排钾^［22］。过量棉酚所引起的永久性无精子症者，所有生精细胞均受到严重损伤，垂体－睾丸轴系功能的调节也发生紊乱，而对于适量棉酚所引起的暂时性无精子症，生精功能恢复以后生殖激素均正常^［23］。棉酚是前列腺癌的强力抑制剂，抑制其增生和转移，也抑制癌细胞 dNA的合成，使其停留于 g0／ g1时相，减少向 s和 g2M时相过渡，这可能是通过促进转化生长因子β1（ transforminggrowthfactor?β1， tGF?β1）的基因表达而实现的^［24］。此外，已表明，棉酚抑制5α?还原酶和3α?羟甾脱氢酶的作用，前者将睾酮转化为 dHT，而后者使 dHT和双氢雄甾烷二醇（ dihydroandrostanediol）互相转换，因此有利于前列腺癌和前列腺肥大的治疗^［25］。棉酚对乳腺癌、转移肾上腺癌以及 hIV和阿米巴（比吐根碱强11倍）也有抑制作用。

　　（二）雷公藤提取物雷公藤是我国科技人员首先发掘出来的一类植物抗生精药。早就开始了有效成分的分离与提取，有人设计了雄性抗生育药的一种简化筛选常规^［26］，更加速了这个过程，至今已获得了一系列6个雄性抗生育有效的环氧二萜类化合物：雷藤甲素（ trip-tolide）、雷藤乙素（ tripdiolide）、雷醇内酯（ triptolide-nol）、雷藤氯内酯醇（ tripchlorolide）、16－羟基雷藤内酯醇（16－ hydroxytriptolide）以及 t7／19（结构未公布）。它们的作用大致相同：在 eD95剂量，均在25～200μ g／（ kg· d）的范围内时，它们首先作用于变态精子细胞及精子，抑制晚期精子细胞核蛋白转化，延缓精子排放，造成精子头尾分离，以及损伤其微管、微丝和胞膜。它们在5～12倍抗生育剂量时有免疫抑制作用，这是今后研究所必须重点加以阐明的问题^［27］。已表明，大鼠服用上述化合物7周后，精子细胞中碱性核蛋白减少，而组蛋白／鱼精蛋白之比增高，鱼精蛋白水平降低。这可能是引起不育的机制之一^［28］。

　　（三）1－代吲唑－3－羧酸以 lonidamine及 tolnidamine为代表，主要作用于生殖（和肿瘤）细胞的能量代谢。雄大鼠口服单剂 lonidamine50mg／ kg，12～24小时后即见足细胞病变，导致除精原细胞以外的生精细胞脱落（精原及间质细胞无明显改变），15～20天后生精开始恢复。家犬（每天25mg／ kg）及人类（每天3～8mg／ kg）口服2周后精液数据明显下降，连服12周精液数据维持于此水平。停药2周后恢复。未见明显毒副作用。

　　（四）催乳素雄犬每周注射催乳素600mg／ kg，3个月后达无精子症，睾丸活检示精原细胞及精母细胞损伤，间质细胞及血中生殖激素无明显影响。停药后不久恢复^［29］。

　　（五）芙蓉科植物（ hibiscusrosasinensis）本品的苯?氯仿及乙醇提取物腹腔注射120mg／ d，20天后可使雄小鼠生精细胞及精子减少。动物有副性腺增重，可能由于本品的雄性素作用^［30］。

　　（六）乙胺嘧啶（ pyrimethamine）为叶酸拮抗剂，原用于抗疟。小鼠口服50mg／（ kg· d），30天可影响精子发生，附睾精子密度明显减少，生育力降至零。停药后45天基本恢复^［31］。

　　（七）双胺密啶（2，4－ diaminopyrimidine）口服5mg／（ kg· d）双胺密啶会使雄大鼠及小鼠不育，可能是由于抑制了睾丸二氢叶酸还原酶（ di-hydrofolatereductase）之故^［32］。

　　（八）番木瓜（ garicapapayaL．）大鼠口服本品的提取物40mg／（ kg· d），60天后附睾精子密度、活率和生育力明显下降，伴睾丸重量减低，无明显毒性反应。停药后45天恢复^［33］。

　　三、作用于附睾精子的药物

　　抑制生精过程的药物起效和恢复时间均较长，有时可引起绝育和干扰睾丸甾体合成；此外，这类药物往往可影响减数分裂，从而存在致突的可能性。作用于附睾精子的药物一般无上述缺点。

　　（一）α?氯丙二醇类（α? chlorohydrin）本品可使雄大鼠、仓鼠、犬、羊及猴不育，而对小鼠及家兔无效。在大鼠，口服消旋体5mg／（ kg· d），1周即不育，停药后1～2周恢复。抗生育作用可能主要由于其代谢物右旋氯乳醛［（＋）?β? chlorolac-taldehyde］干扰了精子3?磷酸甘油醛脱氢酶而影响糖酵解之故。有神经及骨髓毒性，右旋体（有抗生育作用）毒性较小，左旋体（无抗生育作用）毒性较大。

　　（二）6?氯代去氧糖类（6? chloro? deoxysugars，6? cD糖类）6? cD果糖、6? cD葡萄糖、6? cD甘露糖和6? cD半乳糖也是通过干扰精子3?磷酸甘油醛脱氢酶而起作用的，以6? cD果糖活性最高。雄大鼠口服这些6? cD糖后均能迅速不育，附睾尾精子葡萄糖利用率和 aTP降低，密度不变而活率下降，停药后迅速恢复。副作用与氯丙二醇似，故两药均未用于人类。

　　四、作用于附睾后的药物

　　（一）1?代咪唑类（1? substitutedimidazoles）为一种当天口服有效的男用节育药。口服后迅速出现于精浆，抑制精子活动。酮康唑（ ketocona-zole）为其代表。家犬、家兔或猴口服1克后4小时，可使精子失去活力，30小时后恢复。本品有中枢抑制及抑制睾酮合成等副作用。

　　（二）氯醇硝唑（ ornidazole）大鼠口服400mg／（ kg· d）氯醇硝唑，10天内不育。附睾精子活率无明显影响，但穿透粘性媒体的能力延缓。本品可能作用于获能过程^［34］。

　　（三）金雀花（ spartiumjunceum）本品可能作用于顶体蛋白酶系统。雄兔和大鼠服金雀花后生育力明显下降，而附睾精子改变不大。停药后完全可逆^［35］。

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　　（1998－09－28收稿）