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丁地去炎松临床应用新进展
中国医学论坛报1999年4月29日
上海市儿童医院 陆际晨综述
关键词 哮喘；加压定量吸入器（pMDI）；涡流式吸及器；普米克雾化；
哮喘是儿童时期最常见和严重的慢性病。哮喘儿童中约80%在5岁前、约50%在出生后第一年内出现症状。很多哮喘患儿属于相对轻症，但约25%患儿为慢性终年哮喘并可能相当严重甚至伤残。据统计全世界儿童哮喘患病率约为10%，我国儿童哮喘调查患病率为0.5%-2%，个别地区高达10%，全国至少有1千人因哮喘而死亡。大多数国家据提示哮喘患病率和死亡率在上升。因此引起国际上关注，提出更磨损的治疗方法，有利于降低本病患病率和死亡率。
近年来对哮喘基础机制的认识已大大提高，通过支气管镜肉眼观察和光纤维支气管镜所获得的粘膜灌洗液和活检标本。已知哮喘是一种气道慢性炎症疾病，很多细胞参与该炎症过程。其中包括：肥大细胞和嗜酸粒细胞作为效应细胞并分泌一系列炎性介质；T淋巴细胞和巨噬细胞通过产生特殊的细胞因子促进免疫反应，并通过神经机制来增强该炎症反应过程，最终导致平滑肌收缩、粘液分泌增加、胞浆渗漏、粘膜肿胀及胆碱能反射和感觉神经被激活等。在易感个体该炎症状态可导致许多临床症状、如喘息、气短、胸闷、咳嗽、有痰。这些临床症状通常与广泛而又易变的气道阻塞相关，而这种气道阻塞又可因各种刺激气道反应性增高和结构改变，如上皮纤维化和平滑肌增生肥大，一旦这种改变出现，常难于逆转。
哮喘治疗的发展
对哮喘炎症本质的认识，使治疗转移到激素吸入的应用，它是目前哮喘治疗中被普遍认为最有效的治疗的方法。最近的国际准则提倡早期使用吸入激素，明确地强调尽早控制其根本的炎症。支气管舒张剂，尤其为β2激动剂的吸入，在哮喘发作时和辅助治疗中仍居重要。
哮喘的激素治疗经历了一个漫长的发展阶段。开始时采用口服皮质激素治疗，甚至通过静脉注射氢化考的松来控制急性重症发作。一些慢性重症患者因长期因口服激素而发展为激素依赖性哮喘，同时带来严重的全身副反应，包括满月脸、紫纹、皮肤变薄、个别儿童出现生长迟缓。为减轻或避免长期激素应用时出现的副反应，同时又保持其治疗昴效果，结合到本病的基础病理部位在气道这一特殊情况，发展了激素吸入治疗，从皮质激素的各种成分中选出具有很强抗炎作用的丁地去炎松，经过临床验证和长期应用确定了其在哮喘治疗中的地位。目前在国际儿科指南、全球哮喘控制策略和英美等国家的哮喘应用吸入激素治疗。
在开始时吸入激素治疗通过加压定量吸入器pMDI供给，考虑到pMDI以氟里昂作为抛射剂会污染外环境，其润滑剂或添加剂也会引起副反应，不少患者不能掌握应用pMDI时手法和吸气的配合，以及只有约8%的供给量可到达肺内等问题，引出了两方面的改进：一是在pMDI和咬嘴之间和一个贮雾罐或改用面罩代替咬嘴，以帮助手法和吸气不能配合的婴幼儿吸入较多的药液；二是改用涡流式吸入器吸入激素干粉治疗，人仅避免了抛射剂，润滑剂或添加剂所引起的副反应，并且克服了手、口不配合的问题，但是仍有一部分患者有能获得良好的治疗效果，这些患者包括轻中型婴幼儿哮喘不能采用其它吸入器者；重型哮喘需限制或停止口服激素治疗者；口服激素依赖性哮喘患者而无法用其它吸入治疗获益者以及手操作有够灵巧的老年和儿童患者等。
自1993年开始发展的丁地去炎松雾化悬液吸入基本上解决上述困难，1995年和1998年两次国际会议交流了丰富的经验，认为雾化悬液具有良好的治疗效果和极低的副反应出现率，雾化悬液可以作为pMDI和都保干粉吸入的重要的补缺剂型。
普米克雾化悬液的临床应用效果
哮喘吸入激素治疗的早期干预研究，大多数都使用丁地去炎松制剂，有关丁地去炎松的药理学性质和常用的两种剂型。经pMDI和都保吸入器入的干粉剂型的临床应用效果已有多次综述并作了详细介绍，。丁地去炎松雾化悬液具有很强的局部抗炎能力，已在动物和人的气道激惹研究中得到证实。其显示出气道阻塞的减轻、降低气道高反应性、对哮喘迟发反应的作用出现于吸入后12小时内、对哮喘的即刻反应的作用出现于吸入后4周内最明显，对肺功能有显著改善作用，PEF的最大增值出现于用药4-8小时间，作用可维持12小时以上，可见其比其他吸入激素更为明显的剂量--效应关系。临床效果显著高于色甘酸钠干粉吸入。
1993年报道的一项国际多中心、双盲、安慰剂对照研究中包括36例5岁以下重症激素依赖性哮喘患儿，以口服激素用量的变化作为反映疗效的硬指标。在研究开始前的4周中将患儿的口服强的松龙调整到最低的维持量，随后患儿被随机分为吸入普米克雾化悬液组和安慰剂组。治疗结束后，原来安慰剂对照组的患儿开始接受相同剂量的普米克雾化悬液治疗8周。在第一阶段双盲期中17例完成普注克治疗者的健康打分软盘14例安慰剂组患儿健康打分有全面显著的改善（P＜0.01）；口服强的松龙最减少80%与安慰剂组减少41%差别也显著（P＜0.05）；普米克组中8例2岁以下的幼儿在8周治疗结束时，5例已停止口服激素；安慰剂组8例中仅有1例停服。另外，普米克且减少白天症状显著（P＜0.05）、减少夜间症状更显著（P＜0.01），支气管舒张剂应用也减少（P=0.057）。第二阶段14例安慰剂组患儿转为普米克治疗组，治疗8周后口服强的松龙剂量也较治疗前显著减少（P＜0.00001）。
同年法国报道的一项40例6-30个月重症哮喘患儿参与的双盲、随机、安慰剂对照研究中，普米克雾化悬液的用量为1mg，每日2次，共12周，其结果与上述研究相同。
1996年瑞典进行的一项多中心研究，在102例5-47个月的哮喘婴幼儿中探讨普米克雾化悬液的控制症状和维持治疗的理想剂量。患儿被随机分为2组，分别接受0.25mg，每日2次和1mg，每日2次的治疗，高剂量组治疗开始后，每3周进行一次剂量调整，凡症状控制良好就向下调整剂量。治疗3轮后，高剂量组已有一部分患儿剂量降至0.25mg，每日2次；此时开始从2组中各随机分出一部分患儿改为安慰剂对照治疗。经先后18周治疗的结果，见到两组症状严重度都有减轻，症状控制和症状消失的平均时间也相似，作者认为对婴幼儿哮喘，每日0.5mg是适宜的，当然有时用大一点剂量，效果会好些，而疗程则比开始剂量更为重要。
1997年美国介绍一项中重度哮喘患儿普米克雾化悬液3种剂量的治疗效果比较。12周治疗结果显示每日0.25mg组，在白天和夜间症状控制和发作控制药物的减少上与每日0.5mg和1mg组很接近，提示每日一次组药也是可行的。
由于婴幼儿肺功能测定有一困难，故普米克雾化悬液对肺功能的改善常在成人哮喘患者中进行。1994年Ham等在42例激素依赖性重症哮喘患儿，通过每日吸入雾化普米克2ml，共12周结果晨间PEF从（220±21）L/分，以平均6%幅度升高（P＜0.05），原口服激素时各种会身副反应均见减轻。1993年Dangbierg等报道，18个月以下婴幼儿急性哮喘息治疗中，雾化普米克和博利康尼或博利康尼和口服强的松龙联合治疗效果则不佳。
综上所述，普米克雾化悬液吸入时并不需要患者的主动配合和协调，故在婴幼儿重症哮喘的控制上是有效的，能控制或减轻症状，改善肺功能，减少或停止口服激素，其适用剂量为0.25mg-0.5mg每日2次。
普米克雾化治疗的安全性
1993年Volovitz等报道，学龄前儿童每日吸入0.2mg-0.3mg，连续3-5年，肾上腺功能仍正常。Pedersen报道，每日吸入1mg时，尿中自由皮质醇排出量明显减少，其抑制程度与剂量有关；一旦每日吸入4-8mg时，抑制更为明显，曾报道1例患儿，因服强的松龙导致身高发育迟缓，经改用普米克悬液吸入治疗后，身高发育迅速恢复。Agertoft等1998年报道，157例曾吸入普米克3-6年，日剂量平均为504μg的哮喘患儿，骨矿物质密度、骨矿物质总容量和骨钙总量都未见明显变化。
普米克吸入治疗仍有可能产生局部副反应，包括喉部轻微刺激、咳嗽、声嘶、发音困难和口咽部念珠菌病，面罩戴紧的患儿，可见颜面部皮肤刺激症。只要吸入后即时漱口和用肥皂洗脸。大多数局部反应可消除。
小 结
普米克雾化悬液，是雾化治疗中一种新剂型。它是哮喘患儿独特的、重要的治疗方式、可作为婴幼儿生症哮喘全身激素治疗的有效替代药，无法从其它吸入激素获益的儿童和成人。其可作为口服激素的替代药，在很多重症口服激素依赖性哮喘患者中，将逐步取代口服强的松龙，并在获得哮喘控制改善同时，大大降低全身副反应。许多研究结果已证实，雾化普米克治疗婴儿哮吼有效；其它呼吸系统疾病应用及疗效，尚在观察之中。
给予雾化治疗，必须建立在广泛了解药物的作用、剂量的选择和装载量、雾化器、压缩器和吸入装置的基础上。迄今为止，普米克雾化悬液吸入治疗的推荐开始剂量为0.25mg-0.5mg，每日2次（儿童）和0.5mg-1.0mg，每日2次（成人），症状控制后，逐步减到最小维持剂量。
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