肾脏移植进展

　　中国器官移植网

　　上海市第一人民医院 王祥慧（1999年9月15日）

　　 关键词：肾脏 移植

　　目前，肾脏移植已被公认为终未期肾脏替代的较佳选择，肾脏移植后生活质量的显著改善是透析治疗所无法替代的。外科技术的成熟及免疫抑制剂的发展使移植的适应症在放宽，年龄已不再是移植的禁忌，小于1岁及大于70岁患者作肾脏移植手术都已有取得良好效果的报道。免疫耐受、异种移植及新型免疫抑制剂研制仍然是当前以及今后器官移植领域重点研究内容。本文就目前肾移植领域内的一些热点内容作概要介绍。

　　 一、组织配型

　　 1、HLA-A，B，DR6位点配合情况仍作为选择移植受者的重要参考，在骨髓移植、肾脏移植中HLA配型仍占有重要地位，再次移植作用更明显。但心脏、肺、肝移植中HLA配型重要性下降。

　　 2、配型技术的改进 血清学分型由于存在着30％左右的错率，尤其对HLA-DR-II类抗原的分型更为如此。HLA基因分型技术已在越来越多的移植中心应用。HLA-DR（PCR-SSP）基因分型应用最为普遍，具有快速、精确，简单的优点，尤其适合尸体肾移植。PRA-STAT检测技术对检测出含预存抗体的高免疫反应倾向的移植受者具有重要的免疫预示作用，较传统的PRA技术又提高了一步。

　　 二、免疫抑制剂应用

　　 肾脏移植外科手术以后，兔疫抑制应用及调控成为至关重要；不同的免疫抑制剂应用方案及／或不同的免疫调控手段，将可能使肾脏移植受者导致不同的结局。目前仍采用以CsA为主的免疫抑制治疗方案。

　　 传统的联合用药方案中，多应用皮质激素，由于长期应用激素可导致多种严重副作用，故近来停用激素的免疫抑制方案的研究正在开展，并越来越受到重视。新型免疫抑制剂的不断问世，使移植临床的免疫抑制治疗方案正出现新的格局。主要的一些正在临床应用的新型免疫抑制剂包括：FK506、RAPA、MMF、DSG、GEN、LFM、FTY-720、CTLA-4lg、单抗及多抗。

　　 三、排斥诊断

　　 1、移值肾内细胞因子，细胞毒T淋巴细胞基因表达检测，RT-PCR定量分析研究，是目前迅速和高度精确的排斥反应诊断手段，包括：IL2，IL-10，IL-15，CTLA-4，穿孔素颗粒酶B，Fas配体等。无急性排斥反应时，基因转录定量分析低水平；急性排斥反应时，上述指标迅速升高；有效抗排斥治疗后，上述指标迅速下降。CTL-特异性分子是一种潜在的非常迅速和精确的诊断急性排斥的工具，与移植肾排斥相关性很好，敏感且特异性很高。

　　 2、第八因子（FVIII·RAg）： ·作为急性血管性排斥指标，血管性排斥明显上升，细胞性排斥升高不明显。

　　 ·可作为评判移植肾排斥与严重性手段，尤其在没有活检证实或资料不全面时，有助于诊断血管性排斥，预示预后不佳。

　　 3、抗HLA-I类抗原IgG检测 ·ELISA、PRA-STAT技术·可检测移植前、后具有高免疫反应危险的移植受者，PRA-STAT：＞10％和移植后排斥高度相关，排斥反应：26％ + 19％，无排斥：7+ 1.0％。

　　 4、RT-pCR半定量测定，MDR-1基因表达*CsA谷值血浓度在治疗窗水平，移植受者仍发生移植肾排斥，对CsA药物的抵抗有关。*经典药物诱导的多种药物耐受基因MDR-1过度表达可合并有免疫抑制治疗的失败，使移植受者易于发生急性排斥利慢性排斥。

　　 5、转录因子AP-1 ·调节IL-2产主，通过AP-1结合活力可调节致敏T细胞。

　　 ·测定AP-1DNA结合活力，可作为一种新的标记，监测免疫抑制状况，并可作为移植肾排斥的可靠指标。

　　 四、慢性排斥问题

　　 现状CsA时代，肾移植后一年开始，每年约10％病人发生不可逆性的移植肾功能丧失，原因包括： 1、免疫因素 2、非免疫因素 3、慢性排斥发展的三个主要方面 ·体液、细胞和细胞因子、生长因子影响 ·巨噬细胞、细胞因子和ICAM-1在病理损害中起重要作用 ·应用单抗ECE可刺激血管平滑肌细胞、巨噬细胞、T细胞和内皮细胞导致血管腔新生内膜增厚，向心性狭窄。

　　 4、危险因素 ＜1＞急性排斥＜2＞免疫抑制剂长期相对不足＜3＞高脂血症（高胆固醇、高甘油三酯）＜4＞供肾冷缺血时间过长＜5＞缺血再灌注损伤＜6＞CMV感染＜7＞肥胖（体重＞80kg＜8＞供肾年龄过小（＜5岁）、过大（＞55岁），供——受体肾脏大小不匹配。

　　 5、治疗 （1）控制慢排的对策可能是：改进环氧化酶花生四烯酸的代谢，使CR动脉硬化向心性狭窄受到抑制。药物0P-2507、0KY-046 （2）调整免疫抑制剂 （3）应用ACEI制剂：如洛订新等，减轻，延缓慢性移植肾衰竭，控制高血压。

　　 （4）超氧化物歧化酶（SOD）的应用。一组前瞻性随机对照研究表明，SOD可有效防治尸肾移植缺血再灌注时氧自由基损进而预防，延缓慢性排斥反应的发生。

　　 （5）等待第二次移植 总之，慢性排斥目前尚缺乏有效的治疗手段，阐明移植肾慢性排斥的确切机制将给根本解决慢性排斥问题提供有效方法。

　　五、移植免疫耐受

　　移植免疫耐受仍是目前器官移植领域研究的热点内容，耐受诱导在小动物已普遍的成功，大动物仍十分困难，移植临床应用更为有限。目前在移植临床试用的技术和方法主要为抗原输注+单抗或低剂量免疫抑制剂，包括：供体骨髓细胞输注，移植前输血，或供者特异性输血。

　　 目前认为： *根据细胞因子功能多样性和多效性（redundancy，pleiotropy），不能把复杂的免疫反应简单归结受某一种（些）细胞因子控制。

　　 *在移植领域，单纯通过阻断TH1细胞因子功能或增强TH2细胞因子免疫调节作用不能取得免疫耐受。

　　 *在认识TH作用时，不能孤立分析细胞因子的功能及机械的TH1/TH2分类，同时要考虑到反应体系（宿主〕及反应微环境的差异，应综合分析。

　　 六、活体供肾

　　 尸怖洪肾的短缺，利用活体供肾，尤其是活体非亲属供肾，是目前肾移植临床关注的热点之一。美国UCLA terasaki的一组资料显示，目前，美国已有1041例配偶作了肾移植。移植肾存活率：1年92％，3年83％。如此高的移植肾存活率可以和双亲移植给子女的效果相比，冷热缺血时间短是重要原因之一。1996年，美国作了250例配删问肾移植，对一些移植受者及其供者的调查结果显示：受体半数工作能力，婚姻关系，子女关系，性生活等改善。

　　 供体半数婚姻改善·近半数性生活更满意。约98％的供者说服其他人捐献肾脏。配偶供肾正在成为重要的活体供肾来源。

　　七、异种移植

　　 供体器官的严重短缺，促使异种移植研究更深入的开展。将人的补体抑制囚子通过转基因技术导入猪的体内，阻断补体活化，可抑制异种移植超急徘斥反应，但在移植术后几天内，移植物仍可被“延迟性异种移植排斥反应”（DXR）所破坏。Bach认为，DXR发生可能因为:(1)活化血管上皮细胞失去一些重要的表面分子(如thromodulin)，以及ATPDase活性的丧失。(2)血管内皮细胞上的基因上调反应，使一些能导致血栓形成和炎症反应的蛋白分子在血管内皮细胞表面表达增加。如将一些具有保护作用的基因（protective genes）转入异种器官的血管上皮，能防止凋亡发生和炎症反应。因此，综合应用各种保护性基因，结合现有的免疫抑制药物，可能取得较好的效果。

　　 八、肝炎病毒感染问题

　　 在中国以及亚洲，肝炎病毒感染是移植临床普遍存在且亟待解决的问题。目前对于乙肝或丙肝病毒感染的终未期肾病患者是否适合行肾脏移植仍存在争论。对肝炎病毒感染的治疗，目前推荐下列药物： 1.干扰素——治疗HBV，HCV肝炎 2.Gancylovir——治疗HBV炎

　　小结与展望

　　 器官移植医学是一门新兴医学，涉及到外科技术（普通外科、泌尿外科、血管外科、妇产科、小儿外科等），及几乎所有的医学基础理论，尤其是移植免疫学的理论及实践。外科技术的成熟及完善，已使全球范围内几十万终未期肾病患者成功安全的进行了肾脏移植。80年代起强效免疫抑制剂CsA的问世使肾脏移植短期人／肾存活率有了突破性提高。然而，目前移植器官的排斥仍然是影响移植肾脏长期存活的重要障碍。如问研制高度特异性的免疫抑制药物？如何监测及评价移植受者的免疫状态及个体化应用免疫抑制剂？如何解决日益紧缺的供肾问题？异种移植究竟能否最终用于人类的器官移植？移植免疫学家及移植临床医师梦寐以求的免疫耐受能否最终在人类的器官移植中实现？展望这些问题将在21世纪的头10年内得到解决。