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维生素A对免疫功能的影响
国外医学妇幼保健分册1999年第10卷第1期
北京海军总医院儿科（100037） 徐世侠综述
北京医科大学少儿卫生研究所（100038） 叶广俊审阅
摘要 通过动物实验和临床观察表明，维生素A对免疫功能起着非常重要的作用，如对免疫器官胸腺及淋巴脾脏的影响，对细胞免疫、血液免疫的影响等，并反指出了有关维生素A的研究方向和临床意义。
主题词：1.细胞免疫 2.维生素A缺乏 3.免疫性 4.体液
免疫系统同身体其它系统一样，利用营养物质保持身体的功能，机体的营养状态同感染之间存在着密切关系，当机体营养不良时免疫功能受损，营养补充通常能增加免疫系统某方面的功能。由于对免疫系统的作用，最近具有潜在抗氧化活性维生素A（Vit a）已被引起广泛重视[1]。通过动物实验和临床观察表明，它对免疫功能起着重要作用，将维生素A对免疫功能的影响简述如下。
1. 对免疫器官的影响
胸腺主要担负细胞免疫功能，它在两岁前发育很快，45岁后被脂肪组织替代，在中度至重度营养不良时，胸腺及淋巴组织萎缩，可被纤维组织替代。Vit a缺乏的小鼠胸腺和淋巴器官萎缩，胸腺淋巴细胞减少，脾脏重量减轻15％，脾淋巴细胞的数目为对照组的72％[2]，补充Vit A三天，即可使淋巴细胞增多，胸腺和脾脏的重量增加。
2. 对细胞免疫功能的影响
Vit A缺乏导致胸腺、脾脏等细胞数的减少，末梢血淋巴细胞的数目减少，Vit A缺乏小鼠迟发型超敏反应显著低于对照组，CD4细胞/CD8细胞的比值降低，补充Vit A后可逆转[3]，刀豆蛋白（Con A）刺激的脾淋巴细胞转化反应是对照组的13％，NK细胞的活性也降低，6个月以下的儿童补充15mg vit A可增加皮肤迟发型超敏反应[4]。维生素A的补充超过需要量可增加动物同种皮肤排斥反应及宿主抗移植物反应，且改变烧伤后的免疫机制，肌注Vit A可解除由环磷酰胺及强的松诱导的小鼠淋巴细胞的细胞免疫抑制。在人类大量给予 vit A可增加肺癌病人的T细胞分裂，解除手术后的免疫抑制。Allende等[5]研究表明Vit A可作为CD3诱导的T淋巴细胞活化的一种辅助因子，并提出它可作为免疫缺陷的治疗药物。
3. 对血液免疫的影响
各种呼吸道感染易伴有血清视黄醇及其结合蛋白的降低，当感染伴发热时，血清视黄醇降低更明显。大量研究表明即使健康的动物在适宜的维生素储备下视黄醇或视黄酸也可以作为一种免疫佐剂来增强对物异抗体的反应。Pasatiempo等研究表明Vit A缺乏时抗原刺激后的抗体产生降低，甚至无抗体形成，补充Vit A对恢复抗体的产生是有效的。Benn等[6]研究表明9个月的儿童给予10万单位的Vit A可明显增加注射麻诊疫苗后的抗体反应，Sidell等通过空斑形成细胞实验（Plaque forming Cell，PFC）亦证实Vit A能增加人体的抗体反应，并认为这种反应不是通过T淋巴细胞或巨噬细胞，而是直接作用于B淋巴细胞的结果。Vit A缺乏可减少小鼠流感病毒物异性的SIgA的产生[7]，研究发现：Vit A缺乏的小鼠体IgG抗体反应的峰值比对Vit A补充组低30％～40％[8]，离体的细胞培养与此结论一致。Vit A缺乏也降低IgG的反应，补充Vit A视黄酸对增强IgG1、IgG2的反应均有效，另外辅助性T淋巴细胞分泌干扰素（IFN-γ）异常增多，后者在体外皆能抑制B细胞的有丝分裂导致抗体生成减少，补充视黄酸则可抑制IFN-γ的分泌的从而增强抗体介导的免疫反应[9]。给鸡注射加热灭活的Ecoli病原体，Vit A缺乏组的抗体滴度显著低于充足组，Buck等人的细胞培养实验提示视黄醇可作B细胞一种特殊的生长因子，当EB病毒感染的人B淋巴细胞在无血清的培养基中培养时，出现生长停滞并且大部分于24小时内死亡，加入带有视黄醇结合蛋白的视黄醇复合物可恢复生长，研究表明脾脏活化的B细胞同样需要视黄醇或血清。进一步研究证实视黄醇的一种新的代谢产物（14-脱氢，4，14-反式视黄醇）可作为配养基的活化成分，然而加入全反式维甲酸并不能支持B细胞生长，提示维甲酸在B细胞的增殖反应中作为一种因子或辅助因子具有选择性的作用。
4. 对非特异性免疫功能的影响
吞噬细胞是非特异性免疫系统的一个重要组成部分，吞噬细胞在体内除能直接吞噬和杀灭异物外，更重要的功能是识别抗原和对抗原进行加工处理，并能将抗原信息传递给T细胞的B细胞，从而促进免疫应答。巨噬细胞呼吸暴发产生O-2、H2O2等物质对微生物具有杀伤作用，NO可抑制靶细胞的DNA合成和线粒体的氧代谢，具有抗真菌、细胞内原虫、细菌和蠕虫的作用。膳食中Vit A缺乏可减少肺巨噬细胞的吞噬功能，高剂量的Vit A摄入可刺激巨噬细胞介导的肿瘤杀伤活性及吞噬作用。也有人报道大剂量的Vit A（40万～65万IU/kg diet）增加腹腔巨噬细胞的功能，体外巨噬细胞的杀肿瘤活性随着饲料中Vit A的增加而增加，巨噬细胞的溶解率可达30％，这种增加对巨噬细胞活化的宿主防御系统具有重要意义。摄入大量Vit A时巨噬细胞对调理和非调理的绵羊红细胞的吞噬作用增强，组织的巨噬细胞及肝脏Kuffer式细胞的功能及形态发生改变，SD大鼠口服Vit A三周（12.5万IU/kg diet），肝脏Vit A的浓度为7000ug/g，肝功及肝实质细胞的电镜观察无明显变化，但Kuffer式细胞的形态发生了明显变化，细胞浆伪足增多且有明显的吞噬细胞空泡及胞浆内蠕虫样结构细胞吞噬功能增加。但补充Vit A对巨噬细胞O-2、H2O2、NO-2等方面的研究较少。
5. 细胞因子
细胞因子是由淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞等产生的可溶性的激素样物质，它可以通过调节靶细胞活动来介导免疫反应，且对靶细胞提供调节信号，它在发起和维持免疫反应中起着重要作用。细胞因子可影响T细胞的发育，可通过对靶细胞的加强或抑制效应，也可通过淋巴细胞的再分布或再循环而影响免疫功能及胸腺器官。Vit A缺乏时体外脾淋巴细胞刺激后产生干扰素明显减少，补充Vit A后恢复正常。Forni研究表明补充大剂量的Vit A（0.067mg～0.33mg/天，60天～150天）可增加细胞因子IL-2及IFN-γ的产生喂养高浓度的Vit A可使鼠IL-1的产生增加1倍。在体外多种维甲酸类药物及胡罗卜素可增加单核细胞IL-2受体的表达及IL-1、IL-2、IFN-γ的产生，Vit A可通过IL-1促进肠粘膜淋巴细胞的活化[10]，最近Sarker[11]研究表明Vit A可协同IL-4及IFN-γ促进肠粘膜上皮细胞多源性免疫球蛋白受体（pIgR）的表达，而pIgR可使浆细胞分泌的免疫球蛋白到肠粘膜表面。
6. Vit A的临床意义
Vit A缺乏是目前世界上主要的营养缺乏现，在小儿的发病率远较成人为高，已被世界儿童首脑会议列为本世纪末重点解决的健康问题。我国近期进行的营养调查表明：儿童中Vit A的摄入量低于推荐供给量（RDA）的比例仍较高，尤其在农村地区，Vit A缺乏大大增加了发展中国家儿童肺炎等感染性疾病的发生。反复呼吸道感染时血清Vit A的水平降低，且降低水平与疾病的严重程度相平衡，回升疾病的恢复相平行[12]。补充Vit A可使呼吸道感染的发生率降低2倍~9倍，由表1可见大量的资料表明补充Vit A可降低呼吸道感染的发病率和死亡率[13]。
表1 补充Vit A对发展中国家婴幼儿死亡率的影响
| 国家 |
研究人数 |
Vit A剂量（单位/次） |
间隔时间（月） |
P值 |
| 普通研究 |
|
|
|
|
| 印尼 |
25200 |
200000 |
6 |
0.024 |
| 尼泊尔 |
28630 |
≤200000 |
4 |
0.003 |
| 尼泊尔 |
7197 |
≤200000 |
给1次 |
0.058 |
| 印度 |
15419 |
8333 |
0.25 |
0.01 |
| 印度 |
15775 |
200000 |
6 |
0.82 |
| 加纳 |
21906 |
≤200000 |
4 |
0.03 |
| 苏丹 |
28492 |
200000 |
6 |
0.76 |
| 麻诊研究 |
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| 坦桑尼亚 |
180 |
200000 |
隔1天，用2次 |
0.13 |
| 南非 |
189 |
400000 |
给1次 |
0.046 |
7. 有关Vit A的研究方向
Vit A作用广泛，但对其作用机制了解甚少，它可能通过其代谢产物维甲酸类药物与细胞内的维甲酸受体结合，维甲酸受体有两大类6种：RARα、RARβ、RARγ、RXRα、RXRβ、RXRγ，且每一种受体又分为不同的亚型，维甲酸受体上的多样性导致其功能上的多样性，维甲酸与维甲酸受体结合后可影响邻近靶基因的表达从而发挥其功能的多样性，Vit A通过何种代谢产物，与哪类受体结合而发挥其免疫调节作用尚有待于研究。细胞凋亡是多细胞动物生命活动中不可缺少的组成部分，为保证个体发育成熟及清除不再需要的细胞提供了一个有效的机制，各种因素如放射线、缺乏营养因子、病毒感染等引起淋巴细胞的凋亡过度，则导致免疫功能缺陷。有资料表明维甲酸[14]、Vit D3、VitE、锌、钙等营养因素以及高温电离辐射、尼古丁等理化因素均明显影响细胞凋亡。因此在此领域开展细胞凋亡的研究是非常有希望的，它有可能为人类治疗肿瘤及一些免疫性疾病带来新的希望。
主要参考文献
[1]Chew BP,J Nutr,1995;125:1804s～1808s
[2]Pasatiempo AM,Abaza M,Tavor CE,et al.Am J Clin nutr,1992;55(2):443～451
[3]Friedman A,Meidovsky A,Leitner G,et al.J Nutr,1991;121(3):395～400
[4]Rahman MM,Mahalanabis D,Alvarz JO,et al.Am J Clin nutr,1997;65(1):144～148
[5]Allende LM,Corell A,Madrono A,et al.Immunology,1997;90(3):388～396
[6]Benn CS,Aaby C,Olsen J,et al.Lancet,1997;350(9071):101～105
[7]Stehsen CB,Moldoveanu Z,Gangopadhyay NN,J Nutr,1996;126(1)94～102
[8]Chun TY,Garma JA,Hayes CE,et al.J Nutr,1992;122(5):1062～1069
[9]Semba Rd,Munilal,Scott A,et al.J Nutr,1992;122(1):101～107
[10]Elitsur Y,Neace C,Liu X,et al.Immunopharmacology,1997;35(3):247～253
[11]Sarkar J,Nupur N,Ganapadhyay,J Nutr,1998;128(7):1063～1069
[12]Neuzil KM,Gruber WC,Chytil F,et al.J Peditr,1995;124:433
[13]Bates CJ,Vitamin A.Lancet,1995;345:31
[14]Yang Y,Hailey J,Vacchio MS,et al.Proc Natl Acad Sci USA,1995;92:3051
录入：任媛媛
校对：姬颖
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