罗红霉素与伊托红霉素的临床药代动力学比较

中国新药杂志 1998年第2期第0卷 临床药学

作者：赵香兰　黄丽慧　冯　霞　周　晏

单位：(中山医科大学临床药理研究所，广州510089)

关键词：罗红霉素；伊托红霉素；药代动力学；微生物法

　　 摘要　目的：比较罗红霉素与伊托红霉素的体内过程差异，为临床用药方案提供参考。方法：在10名健康志愿者身上，比较了单次po罗红霉素300mg及伊托红霉素500mg(含红霉素300mg)的体内过程。血药浓度测定采用微生物法，检测菌为藤黄八叠球菌(28001)。结果：罗红霉素平均达峰时间1.5±0.9h，平均血药峰浓度为9.0±0.5mg／L，12h后血药浓度维持1.46±0.51mg／L。伊托红霉素平均达峰时间为3.9±0.7h，平均血药峰浓度为2.1±0.6mg／L，与服罗红霉素者的比值为1∶4.2。罗红霉素消除半衰期10.9±2.7h，而伊托红霉素半衰期较短，平均为2.6±0.2h(4∶1)。结论：口服同剂量下，罗红霉素比伊托红霉素血药峰浓度高4.2倍，半衰期长4倍，罗红霉素是一种较优良的红霉素衍生物。

COMPARISON ON CLINICAL PHARMACOKINETICS

　　OF ROXITHROMYCIN AND ERYTHROMYCIN ESTOLATE

　　Zhao Xianglan,Huang Lihui,Feng Xia,et al.

　　(Institute of Clinical Pharmacology,Sun Yat-sen University of

　　Medical Sciences,Guangzhou 510089)

　　ABSTRACT　OBJECTIVE：To compare the pharmacokinetics of roxithromycin and erythromycin in order to provide regimen for clinical reference.METHODS:The crossover study was conducted in 10 healthy volunteers.After a single oral dose of 300mg roxithromycin or of 500mg erythromycin estolate(equal to 300mg erythromycin),their plasma drug concentration were measured by bioassay.RESULTS:Data for roxithromycin:mean C_max=9.0±0.5mg/L;T_max=1.5±0.9h;plasma drug level maintained at 1.46±0.51mg/L during 12h after dosing;and t_?1/2?=10.9±2.7h.Data for erythromycin:C_max=2.1±0.6mg/L;mean T_max=3.9±0.7h;and t_?1/2?=2.6±0.2h.CONCLUSION:Roxithromycin is an excellent erythromycin derivative through comparison of its pharmacokinetic data with those of erythromycin estolate.

　　KEY WORDS　Roxithromycin;Erythromycin estolate;Pharmacokinetic;Bioassay

　　罗红霉素(roxithromycin)为红霉素的衍生物，体外抗菌作用与红霉素相似，但对酸较稳定，口服吸收快，血药浓度高，半衰期较长，生物利用度好^〔1〕。因此，其疗效优于红霉素。国外学者报道口服罗红霉素150mg比红霉素250mg的峰浓度高3.3倍^〔2〕。本文主要在健康志愿者中观察罗红霉素与对酸较稳定的伊托红霉素的体内过程的差异，为临床用药方案提供参考。

材料与方法

　　1　受试者

　　健康志愿者10名，男性，年龄21.9±1.2岁，试验前经系统体检证实肝、肾等功能正常，近期没有服用其他药物，并签署知情同意书。

　　2　药物

　　罗红霉素片(罗力得，法国Usiphar药厂产品，批号：318682) 150mg／粒，含量为标示量的98.1%；伊托红霉素粉(erythromycin estolate,广东台山制药厂生产，批号：941212)每1mg效价不少于610u红霉素。

　　罗红霉素标准品：中国药品生物制品检验所提供，966u／mg。红霉素标准品：中国药品生物制品检验所提供，批号：3079312，855u／mg。

　　检定菌：藤黄八叠球菌(28001)。培养基：药典2号方，pH为7.8。

　　3　实验方法

　　3.1　标准曲线制备(杯碟法)　将37℃培养16h的藤黄八叠菌用生理盐水洗后置冰箱保存备用，分装成每管10ml的培养基，水浴加温溶化后，冷至50℃左右，加入上述菌液适量，摇匀，趁热倾入培养皿中，铺成平板，冷却后置不锈钢小杯(牛津杯)，分别加入用小牛血清配制的不同浓度的罗红霉素及红霉素标准液。罗红霉素标准液浓度范围为0.0291～15.0μg／ml，红霉素标准液浓度范围为0.020～10.0μg／ml，于37℃±1℃培养16h后测量抑菌圈的直径D(单位为mm)，以抑菌圈直径为横坐标，浓度C(单位μg／ml)的对数为纵坐标绘制标准曲线，分别得到回归方程，罗红霉素：lgC=-2.435±0.115D(r=0.9970，n=10)，红霉素：lgC=-2.965±0.109D(r=0.9984，n=10)。

　　罗红霉素回收率为87.2%～107.2%，红霉素的回收率为85.3%～95.0%，3个浓度的天内及天间的变异系数CV%均少于10%。

　　3.2　取样及分析　10名受试者服药前空腹12h，服药后禁食4h，自身对照，随机交叉分别服用罗红霉素片300mg／人及伊托红霉素粉500mg／人(按中国药典方法计算实含红霉素300mg)，均用200ml温水吞服，两次服药间隔时间为1周，由上肢静脉取血，取血时间分别为：罗红霉素：服药前及服药后0.17，0.33，0.67，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，6.0，9.0，12.0，24.0，36.0，48.0h；伊托红霉素：服药前及服药后0.17，0.33，0.67，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12.0h。取血后注入肝素化管中，立即分离血浆，当天进行血药浓度测定(方法与制作标准曲线相同)。

　　3.3　数据处理　血药浓度-时间数据用3P87程序计算，拟合后算出各参数，然后计算平均值，药时曲线下面积AUC用统计矩法。

结　　果

　　1　血药浓度及药代动力学参数

　　10名健康志愿者口服罗红霉素300mg及伊托红霉素500mg(含红霉素300mg)后的血药浓度-时间曲线见表1、2及图1。

表1　10名志愿者po罗红霉素300mg后血药浓度(mg／L)

表2　10名志愿者po伊托红霉素500mg后血药浓度(mg／L)

　　　　a为浓度低于检测限

图1　10名志愿者口服300mg罗红霉素与

伊托红霉素后的平均药-时曲线

　　从表、图中可见罗红霉素吸收迅速，其中7例在lh内达峰，其余3例分别在2h及3h达峰，平均达峰时间为1.5±0.9h，平均血药峰浓度为9.0±0.5mg／L(8.10～9.75mg／L)，达峰后缓慢下降，用药后12h仍保持血药浓度为1.46±0.51mg／L。而伊托红霉素吸收较缓慢，平均达峰时间为3.9±0.7h(3～5h)，平均血药峰浓度2.14±0.65mg／L(1.54～3.28mg／L)，用药后12h血药浓度已降至0.25mg／L水平。

　　两种药物的血药浓度-时间数据，经3P87程序拟合，罗红霉素符合二室开放模型，伊托红霉素符合一室开放模型，计算两药的药动学参数见表3。从表3可见，无论Cmax用实测值或拟合值计算，罗红霉素为伊托红霉素的4.2倍或4.1倍，两种方法一致，伊托红霉素吸收较慢，达峰时间较晚，平均达峰时间3.65±0.78h。罗红霉素t_?1／2?较伊托红霉素长约4倍，分别为10.88±2.73h和2.55±0.23h。药物药时曲线下面积AUC_0～∞分别为66.12±12.41(mg*h)/L及11.45±5.30(mg*h)/L，罗红霉素吸收总量为伊托红霉素的5.8倍。

表3　罗红霉素片及伊托红霉素粉剂的药代动力学参数比较

讨　　论

　　罗红霉素是新一代大环内酯类抗生素，抗菌谱及体外抗菌活性与红霉素相似^〔3～5〕，体外对部分葡萄球菌属、大部分链球菌属、莫氏卡他菌、肺炎支原体、肺炎军团菌及衣原体均有较强的抑制作用，平均MIC₉₀≤2mg／L，但与红霉素间有交叉耐药性，如对红霉素耐药的金葡菌、表皮葡萄球菌及粪链球菌对罗红霉素也耐药。文献报道罗红霉素主要优点为对酸稳定，血浆、组织及体液的药物浓度高，半衰期长^{〔1，2，6，7〕}。本文采用藤黄八叠球菌为检测菌，其灵敏度比枯草杆菌略高，检测结果与HPLC法一致^〔8〕。同时，以耐酸及生物利用度较红霉素碱高的伊托红霉素作为参比制剂，以其含红霉素的量与罗红霉素作等量(均为300mg)对比，以便两药各参数的比较。结果表明罗红霉素与伊托红霉素的Cmax分别为9.0mg／L及2.1mg／L，相差4.2倍；半衰期分别为平均10.9±2.7h及2.6±0.2h，罗红霉素对伊托红霉素的AUC为5.8倍。Birkett等报道po罗红霉素150mg比红霉素250mg的峰浓度高3.3倍，如果两药以等量折算则为5.6倍，差异比伊托红霉素更大，这与伊托红霉素比红霉素碱吸收更好有关。罗红霉素还具有组织分布广、浓度高的特点，在血液内能特异地与α-1酸糖蛋白结合，这种结合有饱和现象，故其体内动力学为非线性。单次po 150mg以上时，其血药浓度不能呈比例地增加^〔9〕。临床常应用罗红霉素150mg／次，bid，对呼吸道感染、皮肤软组织感染、口腔感染等均有较好的疗效，不良反应率约4%，以胃肠道症状为主，但比红霉素轻^〔2，10〕。因此，可以认为罗红霉素是一种优良的红霉素衍生物，国内已投产。

参　考　文　献

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　　3　Wilson JM,Hannan CT,Chritine Shllingfrod,et al.Biological properties of ER42859,a novel erythromycin derivative.J Antibiot,1989,18(2)∶454

　　4　Hardy DJ,Hensey DM,Beyer JM, et al.Comparative in vitro activities of new 14～15'-and 16-membered macrolides.Antimicrob Agents Chemother,1988,32(1)∶1710

　　5　李华林，朱国强，张蕾，等.Roxithromycin 的药效学研究.中国抗生素杂志，1995，20(4)∶284

　　6　Kirst HA,Sides GD.New directions for macrolide an-tibiotics,pharmacokinetics and clinical efficacy.Antimicrob Agents Chemother,1989,33(9)∶1419

　　7　陆红，李家泰，刘彦，等.国产罗红霉素人体生物利用度研究.中国临床药理学杂志，1996，12(2)∶85

　　8　山本照雄，城冢美喜雄，白石英幸，等.Microbiogical assay for RU 28965 in Boby Fluids.Chemotherapy,1988,36(Suppl4)∶S131

　　9　小山俊，立野正雄，城冢美喜雄，等. Absorption,meta-bolism and excretion of RU 28965 in hummas. Chemotherapy,　1988,36(Suppl4)∶S23

　　10　周延安，蔡鸿生.罗红霉素的药理及其临床应用.医药导报，1994，13(1)∶21

(收稿：1997—02—06　　修回：1997—12—05)

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