| 多种血清标记物在产前筛查中作用的综合评价
ｈ国外医学计划生育分册1999年5月第18卷第2期
上海第一人民医院（200080）鲍培忠综述 沈时霜审校
摘要 自甲胎蛋白（AFP）作为第一个孕妇血清标记特被发现与胎儿Down综合征（DS）相关以来的十几年中，国际上已相继找到了多个具有类似作用的标记物，包括人绒毛膜促性腺激素（hCG），特导师 性糖蛋白1（SP1）、游离雌三醇（uE3）。尿抗中性粒细胞碱性磷酸酶（UR-NAP）、妊娠相关性蛋白（PAPP-A）、抑制素A（Inhibin-A）、癌胚抗原125（CA-125），等。这些标记物的实用价值，国际上的评价已日趋明朗，而认识这些问题对我国开展同类项目的研究，将有不小的借鉴意义。
关键词：孕妇血清标记物 产前筛查 唐氏综合征
血清标记物在产前用于胎儿染色体异常（以DS等三体综合征为主）已有十几年的历史，期间这一形式在国际上经过了千万例样本的实际实用，已得到了广泛认可，如仅美国自1992年以来，每年就有二百多万孕妇接受血清标记物的产前筛查[1]。与此同时血清标记物应用的种类也已从开始时的AFP、hCG等2、3种发展到目前的近10种。但这些标记物在实际应用中的作用究竟孰优孰劣？其中有些国际上已有定论，而有些则尚在探索中，本文选择目前应用频率较高的几个标记物及国际上对其在实际应用中的评价作为一综述。
一、单项标记物的作用及评价
（一）AFP，是最早被发现与胎儿DS相关的血清标记，也是所有目前正在应用的标记物中使用时间最长的，这一标记物之所以受到如此关注，主要因为其具有，既能用于胎儿染色体疾病筛查，又能用于胎儿神经管缺陷（NTD）筛查的双重作用，是目前其他标记物所无法替代的。为此尽管其单独用于胎儿DS筛查的阳性检出率约为25%左右。一些仅用单一标记进行产前筛查的实验室仍然主要使用这一标记物[1]。过去一直认为当胎儿为DS时，母体血清αFP一般表现为降低异常（一般为＜0.5MOM），但近期有人发现，部分DS胎儿的母体αFP也可表现为升高异常[2]，值得引起关注。这一标记物用于产前筛查胎儿NTD时，其阳性检出率可高达85%[3]。
（二）hCG是一组标记，包括一个总量hCG，和二个亚单位即α-hCG（通常测游率型成分）：早期的血清标记筛查方法均采用hCG总量检测，其对DS阳性检测为30%，后来不少学者发现，用hCG的亚单位作检测标记物，检出率和敏感性都有不同程度的提高，其中游率（Free）α-hCG单项的检出率阳性约为45%，而FreeβhCG可达到51%[4]是上述三个指标不中敏感性最高的一个。有鉴于此近期一些文献报道中，大部分采用FreeβhCG作标记物。Free βhCG用于DS的检测敏感期可从孕早期到孕中期（3～22周），但研究发现中期的检出率更高。当胎儿为DS时，母体血清βhCG主要表现为升高异常（一般＞2.5MOM）。，但有不少作用者发现，胎儿为18三体时，βhCG主要表现为降低异常（一般为＜0.25MOM），由于Free βhCG在血清筛查中具有稳定性好，检出率高等优点，这一标记也已成为目前血清筛查常规或研究的必选项目之一[4，5]。
（三）uE3被用于胎儿DS筛查的时间也较长，主要用于孕中期筛查，在胎儿DS时，母体血清中的这一标记仅表现为降低异常（一般＜0.7MOM）。有关这一标记的使用价值，目前尚有不少争议。一些学者甚至持否定观点，但大多数作者目前仍持肯定态度，认为这一标记确能增加阳性检出率，尤其是在多项标记联合应用时作用更明显，即使从卫生经济学的角度考虑增加这一标记也是值得的[6]。所以尽管这一标记很少被单独用于筛查[5]。而在多标记联合筛查中还是用得相当普遍的标记之一[1]。
（四）PAPP-A，是由胎盘合体滋养层分泌的大分子糖蛋白，1990年初就有人发现，这一标记在孕早期（8～12周）对DS等胎儿染色体异常较敏感，但由于血清筛查研究的初期人们关注的重点主要在孕中期，所以PAPP-A的这一特点并不引起重视。近年来血清标记物的孕早期筛查越来越受到重视。经比较，不少学者发现，PAPP-A的这一作用在迄今为止已发现的血清标记物中较为突出，为此这一标记物已被作为早期血清标记物筛查的首选。有报道PAPP-A单独用于孕早期的胎儿DS筛查阳性检出率可达66%[6]。而同期AFP，β-hCG的检出率分别为15%和9%。必需注意的是，研究表明PAPP-A的检测敏感期仅限于孕早期[7，8]。
（五）Inhibin-A被主伙是一个由合胞体滋养层产生的化学物质，研究发现孕妇血清中与胎儿DS相关的主要为二聚体抑制素A（dimeric inhibin A）。血清二聚体抑制素A在孕10周开始升高，15～25周保持恒定。期间无孕周差别。这与同期其他血清标记有所不同。1992年有人开始研究其与胎儿DS的相关性，直到目前其单独应用的价值尚在争议中[9]，但一些多标记联合应用发现其作用不可忽视，甚至超过uE3[10]。
（六）CA-125，为一种大分子量糖蛋白，其作用目前尚有较大争议，Spenser[11]研究了一组胎儿肯定为DS的标本，包括91例羊水和106例血清，发现其中的CA-125水平与对照组无显著差异，因而认为这一标记在用于筛查胎儿DS时作用不大。而持肯定观点的作者用数据表明，这一标记在筛查胎儿DS时，其阳性检出率可达45%。并认为这一标记可用于多项标记的联合筛查[12]。而纵观近期的各类有关血清筛查的报道，这一标记被应用的频率并不高。
（七）SP-1也称pregnancy-specific beta 1 glycoprotein，其本质也是由滋养层分泌的一种糖蛋白，是早期检测胎儿DS的另一个血清标记，其在孕早期的阳性检出率为38%，明显高于中期检出率（18%）[13]这一标记对18三体不灵敏[14]。目前其使用频率也不高。
（八）NR-NAP[15]，90年代初有人发现母体血清中的这一指标与胎儿DS相关，与其他标记物检测方法不同的是，这一标记物需用免疫组化方法进行检测，操作相对复杂，故推广有一定难度[16]，但其阳性检出率可高达79%，被认为是所有已发现的血清标记中，单项阳性检出率最高的一个标记。近期有人对其原有的检测方法作改进，采用流式细胞仪进行检测[17]，虽然方法较以前简便，但因需用昂贵的流式细胞仪，故同样不如酶标检测的方法容易推广。
二、多项标记物组合应用的价值
由于迄今为止发现的血清标记物在单独使用时，大都存在检出率不高，假阴性、假阳性不低等缺陷，所以近期人们更注重的是多项标记的联合应用，以期弥补上述缺陷。期间，不少作者将已发现的标记物进行了各种排列组合[5]，有二联、三联甚至六联、七联，并进行了大量的统计分析，以期发现最佳的标记组合。据近期报道，国际上对哪一种组合的标记能到达最高的阳性检出率和最低的羊水送检率尚未达到共识[18]。虽然从理论上讲只要被选用的标记物彼此不重复（相关系数＜1），那末只要其与筛查的疾病有一定的相关性，则选用的标记物越多，阳性检出率就越高。但从卫生经济学及实际应用的角度，并非选用的标记物越多越好，相反，应在使用相对少的标记物的情况下，寻求效益的最大化，故除了研究，实际用于筛查的标记一般为2～4个，另外研究表明每个标记物均有其最敏感的检测时期，为此将筛查的时间分为孕早期和孕中期，至于二者何者为优，有人曾对一组经绒毛检查早期已知其胎儿o dS的孕妇进行追踪检查，结果显示其中87%的孕妇血清筛查风险率，从孕早期到孕中期是一致的，但有一部分孕早期为高风险的孕妇，到孕中期变为低风险，另一部分则正好相反，说明即使胎儿同样是DS，不同的个体在同一时期的表现可以不同，表明孕早期、孕中期筛查各有长处，二者不可偏废。下列为各期的一些较常用的血清标记物组合[19]。
附表 各种不同血清标记物筛查特性比较
| 血清标记物名称 |
来源 |
适用孕周（W） |
阳性表现 |
阳性检出率 |
筛查胎儿缺陷 |
目前使用评价 |
| AFP[1] |
胎肝 |
15-21w |
DS↓、NDT↑ |
30% |
DS、各类三体综合征、神经管缺陷 |
作用肯定，普遍应用 |
| HCG[2] |
胎盘 |
14-21w |
DS↑ |
40% |
DS、各类三体综合征 |
有被β-hCG替代的趋势 |
| α-Hcg[2] |
胎盘 |
14-21w |
DS↑ |
30% |
DS、各类三体综合征 |
作用与β-hCG相似，较少应用 |
| βhCG[2] |
胎盘 |
8-21w |
DS↑18三体↓ |
51% |
DS、各类三体综合征 |
作用肯定，普遍应用 |
| uE3[6] |
胎肾上腺，胎肝、胎盘 |
14-21w |
DS↓ |
30% |
DS、各类三体综合征 |
作用有争议，应用较普遍 |
| PAPP-A[7,8] |
胎盘合体滋养层 |
8-14w |
DS↓ |
54% |
DS、各类三体综合征 |
作用肯定，应用逐渐增多，孕早期首选。 |
| InhibinA[9,10] |
胎盘合体滋养层，黄体 |
14-21w |
DS↓ |
41% |
DS、各类三体综合征 |
作用有争议，应用逐渐增多 |
| CA-125[12,13] |
蜕膜，羊膜上皮细胞 |
14-21w |
DS↑ |
22% |
DS |
作用不肯定，应用较少 |
| SP1[13,14] |
滋养层 |
5-9w |
DS↓ |
38% |
DS、各类三体综合征 |
作用肯定，应用较少 |
| NRNAP[16,17] |
不清 |
9-27w |
DS↑ |
79% |
DS |
应用较少，尚需扩大标本以明确其作用 |
（一）孕早期组合
β-hCG、PAPP-A：近期由Wald领导的国际产前筛查研究小组[5]，对来自9个国家，21个产科中心的产前筛查标本进行了包括αFP、hCG、α-hCG、β-h CG、uE3、PAPP-A、Inhibin-A等七项标记的结合研究，目的是从上述标记中找到，能在孕早期（8～14周）进行胎儿DS的筛查的最佳组合。经过各种统计分析发现，用β-hCG、PAPP-A组合，在孕10周DS的阳性检出率最高，可达63%，相当αFP、hCG、uE3三联标记在孕中期的水平。而若在此基础上增加上述另外5个标记中的任何一个，结果，阳性检出率的增加均不超过2%。为此认为这二项标记物是孕早期筛查DS的最佳组合。孕早期筛查并发现DS比之孕中期筛查，具有能尽早减轻病人因引产而带来的精神和肉体的痛苦等优点，故正日益受到人们的注意。有不少产科中心希望迟早开展早期筛查，但由于这一时期的筛查目前尚处在研究阶段，一些部位认为还需待其发展得较完善时再采用[5]。
（二）孕中期组合
αFP、β-hCG、uE3是最先被使用的组合，也是目前应用最广的组合，被称为传统的三联标记，其作用已被上百万人次的筛查证明是有效的，目前大多数发达国家采用的常规就是这一组合。1994年美国妇产科学院曾向全美孕妇正式推荐这一组合[18]。这一组合标记的胎儿DS的阳性检出率约为65%～75%，其中用于高龄孕妇检出率更高。主要筛查敏感期为15～22周，近年来不少学者对这一组合中的uE3，作了较多替换研究，以期进一步提高阳性检出率。替代标记Inhibin a、CA125、Inhibin-A等6项标记物，经过20种排列候选组合结果进行分析，结果发现用αFP、hCG、Inhibin-A三联组合，DS的20%，）因此认为这是一组较理想的组合标记。同一作者又研究了用αFP、hCG、CA-125的组合，结果，阳性检出率同样高于传统的αFP、hCG、uE3组合[]12。后二个替代组合均为小样本研究，其可靠性尚待进一步证实。
结语
自从1984年第一个母体血清标记物——αFP被发现与胎儿DS相关以来，全世界成百上千个实验室在类似的标记物，经过十几年的努力，终于已有十多种标记物被找到（新的标记物还将被继续发现）。经过大量研究和实际应用，其中有些因已被证实其效果不如另一些而被淘汰，而有些虽然效果不错，但因为操作复杂或检测用药盒难以得到，则始终只能停留在实验室[12]。只有那些价格合理、操作简便、效果良好、商品药盒易得到标记才被沿用，并迅速推广开来，就目前而言，αFP、β-hCG、PAPP-A等也许是其中的佼佼者。对于筛查时间而言，从理论上讲，应该越早越好，但从实际应用看，中期筛查阳性检出率更高一些[19]。
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(收稿日期：1998-04-17)
录入：李夏阁
校对：任媛媛
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