| 球囊扩张术后再狭窄形成机制研究的最新进展
中国介入心脏病学杂志1999年第7卷第2期
谢子安 黄元伟
有关球囊扩张术后再狭窄的基本机制的研究近年来取得了较大的进展，对其分子机制也有了较为深入的了解，并提出了一些新的观点，本文拟对此加以综述。
一、大鼠颈动脉损伤模型中血管反应过程的分期及分子机制
大鼠颈动脉损伤模型被广泛地用于研究急性动脉损伤的生物学反应及再狭窄的形成，因而对其生物学行为及其分子机制均了解得较为深入。大鼠颈动脉经球囊扩张损伤后，其对损伤的反应过程可分为4个阶段：
第一阶段：受损动脉中膜平滑肌（SMC）的修复。发生在损伤后的头两天。损伤激活了中膜的SMC，使其不断增生而加以修复。在此过程中，碱性成纤维细胞生长因子（bFG）超重要的介导作用。Lindner等[1，2]应用bFGF的中和抗体消除该生长因子的作用，结果抑制了此阶段中膜SMC的增生。
第二阶段：SMC从它们在中膜的正常位置迁移到内膜层。Fingerle等[3]和Ferns等[4]的研究证明血小板产物包括血小板衍生性生长因子（PDGF）对SMC的迁移起重要的介导作用。同时由于中膜SMC在迁移过程中必须穿过一个阻力层——成分复杂结构致密的细胞外基质层，此时一些能降解细胞外基质大分子的酶发挥了协助迁移的作用。动脉损伤后局部纤溶酶原激活因子的表达增强。这些激活因子又通过纤溶酶使基质降解酶从酶原形式转变成具有活性的酶。应用纤溶酶的抑制剂可以延缓大鼠颈动脉损伤后SMC向切膜的迁移[5]。另外，动脉的损伤还使基金属蛋白酶（metal-loproteinase,MMP）家庭成员增加[6]。用mmp的抑制剂也可延缓新生内膜的形成。如George等[7]用金属蛋白酶Ⅰ的组织抑制剂基因经腺病毒介导转染到人的大隐静脉壁的细胞中，结果抑制了SMC的迁移（减少78%）和新生内膜的形成（减少54%）
第三阶段：SMC的内膜的复制增生。有关内膜SMC增生的信号传递尚了解不多。近期的研究提示部分内膜SMC可能产生PDGF的异构体，此异构体可能具有促进有丝分裂的作用[8]。
第四阶段：是指动脉在受到再次损伤后的内膜SMC增生。因为在第一次损伤后，动脉内膜已存在SMC，所以再次损伤与第一次损伤的动脉对损伤的反应是不一样的。有关这一阶段的信号传递途径则了解得更少，有待进一步研究。
另外，还有一些细胞因子和激素在SMC和血管内皮细胞的迁移和增生过程中起重要的作用。如血管紧张素转换酶（ACE）在血管内膜损伤的早期（2-8天）即于局部表达增多。并且发现血管紧张Ⅱ能刺激DNA的合成，促进SMC的迁移和增生。同时用ACE的抑制剂在动脉颈动脉损伤模型中可以抑制SMC增生和新生内膜的形成。肿瘤坏死因子α（TNF-α）、血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素样生长因子Ⅰ型（IGF-Ⅰ）和转化生长因子β（TGF-β）等也参与SMC和血管内皮细胞的迁移和增生过程。而且TGF-β还被认为在细胞外基质的合成调控中起作用，它能刺激SMC合成胶原纤维素基质蛋白。
以上是大鼠颈动脉对球囊扩张损伤的反应情况，但是人类血管成形术与实验动物模型毕竟存在着很大的差异，其中最重要的一点是人类被扩张的狭窄部位血管内膜中通常已经存在大量的SMC。因此，在大鼠颈动脉表现得如此明显的动脉损伤反应的第一阶段和第二阶段可能与临床上的状况不符。Gellman等[9]应用双重损伤模型来模拟再狭窄，第一次球囊扩张损伤动脉壁后，喂饲致动脉粥样硬化的高胆固醇饮食，使损伤的内膜部位产生脂质与纤维的复合物，然后给予第二次损伤。此时即进入上述生物学行为的第四阶段。这样比单纯的动脉一次性损伤更接近临床的情形。
二、内膜增厚的机制：SMC的增生和细胞外基质（ECM）的积聚
临床上用系列血管造影来监测再狭窄的发生，其时程一般需3-6个月。而在实验动物单纯球囊扩张损伤模型中，SMC的增生在几周后即停止了[10]。即使是原先正常的大鼠颈动脉损伤后，内膜的增厚也持续至新生内膜SMC增生减弱以后。
对这种内膜增厚与SMC增生分离的现象，有一种解释认为与ECM的积聚有关。内膜增厚到临床上出现狭窄的程度，可能主要是由于基质的过多积聚，而非SMC的增生所致。虽然尚存在争论，但是有许多证据支持如下的观点：在人类冠状动脉腔内成形术（PTCA）后，血管SMC的增生远没有动物模型中那样明显[11]。从尸检及动脉旋切术取得的标本进行病理组织学研究发现，在再狭窄部位的新生内膜中，其细胞成分仅占11%，其余89%是ECM[12]。但是有作者同样用动脉旋切术所取得的标本在光学显微镜下进行观察发现，再狭窄病变部位的内膜中细胞成分比非再狭窄部位的内膜明显增多，并且可见到大量细胞聚集的现象[13]。Nobuyoshi等[14]对20例PTCA术后的尸检发现再狭窄部位有明显的内膜增生而导致管腔的堵塞。尽管这是从不同角度进行的比较，但也说明SMC的增生在再狭窄发生机制中的作用还不能完全否定。再者ECM本身主要是由增生表型转化为合成表型的SMC所合成和分泌的，没有前期SMC的大量增生，后期ECM的合成量也会减少。
三、再狭窄的机制：内膜的增生增厚和血管重塑
这个问题是近年来研究的热门之一。起初，新生内膜的增生增厚被认为是球囊扩张后再狭窄的主要原因。这从动物实验[15]、人体尸体解剖[16]、定向冠状旋切术所获标本的研究[17]等获得许多支持的证据。然而随着血管内超声（IVUS）检查技术的应用，近期从人类动脉血管成形术以及实验动物模型血管腔内的大量研究结果表明，在许多情况下，内膜增厚不一定导致再狭窄或管腔的缩小。在决定最终是否出现再狭窄的因素中，血管未能做到外向性重塑，而是出现缩窄也许比内膜的增厚更为重要。
血管重塑是指整个动脉横戴面积随时间的推移而发生的变化。它可以是适用性的，如作为对粥样斑块堆积的代偿性反而使动脉截横面积增大，管腔也随之代偿性扩张。也可能是病理性，如动脉横截面积的缩小，导致管腔狭窄。再狭窄时发生的血管重塑即是病理性的。有人干脆称这为血管收缩或缩窄而不称血管重塑[18]。另有人研究显示球囊扩张术后的血管重塑及管腔狭窄与动脉粥样硬化引起的血管重塑没有关联。Post等[19]的研究证明内膜的增生增厚与血管重逆两个过程之间也没有相关性。
Lafont等[20]用量化分析发现，再狭窄的原因主要是管腔的缩窄而非内膜的增生，因为77-86%的血管腔面积减少是由血管缩窄所致。Post等[21]在正常饮食的猪模型中发现骼动脉球囊扩张术后血管腔直径的缩小，仅有11±11%是由内膜增生所致。而在给予致动脉粥样硬化饮食喂养的猪，则有49±23%的术后管腔狭窄是由内膜增生引起的。由引可见，术后管腔狭窄的大部分是由于血管横截面积减小的结果。
假如再狭窄是由平滑肌细胞增生引起，那么，再狭窄部位的粥样斑块应该大于非再狭窄部位。但是mintz等[22]用IVUS检查发现再狭窄和非再狭窄两个部位的粥样斑块大小没有明显差别。Luo等[23]用IVUS检查球囊扩张术后平均7±6个月临床和血管造影均证明有再狭窄的病人，并用球囊扩张扩张术后未发生再狭窄的病人作为对照。结果在再狭窄部位，其血管腔面积和血管横截面积均比近端和远端的参考部位为小。而在非再狭窄病人，其球囊扩张部位的管腔面积和血管横截面积与近端和远端的参考部位没有区别。血管腔狭窄的83%是由血管的缩窄所致，仅有17%由内膜的增生引起。Kimula等[24]应用IVUS系列检查球囊扩张术前、术后即刻、术后24小时和术后1个月及6个月的冠状动脉病变部位，发现血管腔面积的缩小与外弹力层范围内血管横截面（EEL）面积的系列变化相平行。早期血管的扩张（至术后1个月）导致管腔内径的增大，随后EEL面积开始减少，管腔也随之缩小，至6个月时缩小已较为明显。因此认为整个动脉横截面积的缩小是狭窄的主要原因。
由上述可见，无论是动物实验还是临床研究，均提示球囊扩张术后血管横戴面积的缩小血即管缩窄（constriction）是再狭窄的主要原因。最近Geary等[25]通过对猴骼动脉在球囊扩张术后动脉壁细胞外基质和整合素表达情况分析提示动脉壁损伤后所发生的系列变化类似于损伤的修复过程。因此认为类似于疤痕的修复组织发生收缩可能是管腔狭窄的主原因，抑制此种收缩即可能起到预防再狭窄的作用。
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(收稿：1998-12-13 修回：1999-02-02)
（本文编辑：顼志敏）
校对时间：99-12-7 22：58 任媛媛
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