后囊混浊影响因素及防治的研究进展

[选定] 眼科学

上海第二医科大学附属新华医院眼科

张凤妍 综述 王丽开 审校

　　摘 要：后发性白内障的发生是多因素参与的复杂过程，目前研究的重点集中在如何防止残留的晶体上皮细胞增殖、迁移及细胞外基质的合成。手术技巧的改进和人工晶体形状的改良对后发性白内障的影响已有很多报道；生长因子与后发性白内障的关系也日渐受到重视。本文主要综述撕囊口大小、人工晶体视部形状及表面特殊处理的人工晶体与后发性白内障之间的关系；生长因子信号传递通路的研究现状等，为在不同方面寻找阻断后囊混浊的研究提供理论依据。

　　随着白内障囊外摘出手术的普遍开展、手术技术的不断提高及仪器与设备的不断更新，手术并发症如角膜失代偿、青光眼等眼病逐渐减少，后囊混浊成为影响术后远期视力恢复的突出问题。虽然可采用Nd：YAG激光后囊切除，但不可避免地出现一些并发症，如眼压暂时升高、囊样黄斑水肿和视网膜脱离等，加上仪器昂贵，很难在发展中国家推广使用。近年来人们在不断地改进手术技术和改良人工晶体形状的同时，也开辟了新的生长因子信号传导通路的新途径，将对防止后发性白内障的研究起重要的推动作用。

　　一、截囊的影响

　　　后发性白内障主要是术后残留的晶体上皮细胞向后囊移行、增殖和分化引起，因此最初的研究认为大的开罐式截囊可除去更多的晶体上皮细胞，使后囊混浊减少^[1]。然而后来的研究表明，大面积边缘不整齐的开罐式截囊后，更多的晶体上皮细胞解除了接触抑制，加上从赤道区移行来的晶体上皮细胞增殖，实际上增加了后囊混浊的发生。目前认为连续形撕囊联合人工晶体囊袋内植入，可减少后囊混浊的发生^[2]。Ravalico等^[3]系统回顾了107例行环形撕囊后，囊袋内植入人工晶体的病人，首先分析了撕囊大小及游离缘与人工晶体视部间的位置关系对后囊混浊的影响，认为当囊口游离缘完全贴附于人工晶体视部时，可使囊袋保持密封状态，而囊袋内人工晶体袢的“记忆”使囊袋向后部伸展，而人工晶体前面与截囊口相接处形成的纤维环收缩，可在囊袋内建立向心性拉力，使人工晶体视部与晶体后囊之间紧密接触，从而形成一密闭的空间，防止细胞向后囊中心区域移行和增殖。但是当囊口游离缘部分或全部不与人工晶体视部附着时，前后囊之间的出现粘连，这种粘连不足以阻止细胞向后囊的移行和增殖。因此后囊混浊增加，理想的撕囊口大小应使截囊边缘越过人工晶体视部边缘0.5mm为宜。

　　 二、人工晶体的设计

　　 （一）人工晶体的大小

　　　 最常用的人工晶体的总体的大小为13.5-14.0mm。通过对尸体眼球研究得知，人眼晶体平均直径为9.3mm，平均厚度为4.3mm，睫状沟平均宽度为11.1mm^[4]。大的人工晶体可牵拉晶体囊，使囊袋空间加大，晶体上皮细胞易于移行增生，引起后囊中心部混浊。Ohim等对兔眼分别植入12.5mm和14.0mm直径的人工晶体，结果发现12.5mm的人工晶体的比14.0mm术后发生后囊混浊和人工晶体偏位者明显减少。人眼晶体比兔略小，因此这个结果也适用于人眼。人眼的睫状沟宽度为11.1mm，理论上植入12.5mm的人工晶体已足够。事实上有关人工晶体的大小对后囊混浊发生的影响还没有一个统一的认识。首先人工晶体太小，不能维持囊袋的张力，囊袋内出现皱褶，不被人工晶体视部接触的后囊增多，晶体细胞生长的空间加大，后囊混浊增加；而过大的人工晶体过度牵拉囊袋，引起张力加大，也使囊袋发生皱褶，同样也使晶体上皮细胞的增殖空间增大。因此合适的人工晶体的大小应该既保持适当的囊袋张力，又能使视部最大限度地接触后囊；这样晶体上皮细胞增殖可能会被最大限度地抑制。

　　（二）视区的大小和形状

　　　 以往的研究表明，植入单片PMMA袢带角度、后表面带有激光嵴或后凸的人工晶体均可抑制后囊混浊。Yamada等对212例施行环形撕囊、植入单片PMMA、袢带角度的双凸和平凸型人工晶体，随访1年，比较了二者对Nd：YAG后囊切除率后囊中心区5mm直径内形成Elschnig氏珍珠样小体的影响。结果植入双凸人工晶体的切除率比平凸的高，而Elschnig氏珍珠样小体的形成则相反，这一发现似乎与以前的结论相矛盾，原因主要是截囊方式的不同。传统的开罐式截囊，面积常比人工晶体能更有效地抑制Elschnig氏珍珠样小体在人工晶体视部下形成；而环行撕囊面积比人工晶体视部小，囊袋内的晶体视部阻止了前囊边缘与后囊的粘连，双凸人工晶体视部厚，前后囊之间空间加大，晶体上皮细胞可通过粘连处逸入，更易引起Elschnig氏珍珠样小体的形成。因此传统的开罐式截囊植入双凸的人工晶体，而环行撕囊植入双凸的人工晶体均能很好地防止后囊混浊的发生。

　　（三）人工晶体表面处理

　　 　肝素通过共价结合到PMMA^[10]，使人工晶体表面的疏水性变成亲水性，减少细胞在其晶体表面的沉积、降低血-房水屏障的破坏和后囊纤维化。表面肝素化人工晶体的这种作用，临床上已得到验证。研究表明，采用IV型胶原或四氟化碳处理的人工晶体，同样可减少术后炎症的反应和PMMA引起的后囊纤维化。

　　人工晶体上皮细胞的增殖的过程中产生细胞因子和前列腺素E（PGE）。前列腺素是眼内炎症的主要介质。非激素类抗炎药物是一种潜在的PGE合成的抑制剂。能减少白内障术后的炎症反应。最近Nishi等^[13]通过体外培养的人工晶体上皮细胞对³H-TdR和H-脯氨酸掺入率的检测，研究了非激素类药物双氯灭痛和消炎痛对人工晶体上皮细胞增殖和胶原合成的影响。结果表明二者均能显著抑制人晶体上皮细胞的有丝分裂和胶原合成。在此基础上，他们^[14]用0.1%和1%的消炎痛溶液浸泡人工晶体24小时后植入兔眼，结果显示0.1%消炎痛对细胞增殖无影响，1%消炎痛有明显的抑制作用，这与开始使用的剂量有关，但能明显减少术后的炎症反应，并且对视网膜、脉络膜、角膜无明显的毒副作用。它的明显不足是：1%消炎痛处理过的人工晶体，显微镜下表面粗糙、混浊，虽然覆盖物能很快吸收，但有可能影响它的光学质量，因此如何维持它在眼内的有效浓度，以及使用什么样的药物载体，还有一些技术上的问题尚待解决。另外它们的作用机制是否是由于细胞毒作用，也有待进一步的研究。

　　三、晶体上皮细胞增殖的抑制

　　　 眼内使用抑制晶体上皮细胞增殖的药物应具备：（1）有效地抑制细胞的增殖；（2）药物必需适合注入前房，其有效药物浓度能够维持足够长的时间；（3）对角膜及其它眼内组织无毒性^[15]。目前有关抑制晶体上皮细胞增殖的药物及免疫抑制剂等正在研究之中。药物学方面研究最多的是抗增殖药物，如秋水仙碱、5-氟尿嘧啶、斑柔毒素和甲氨蝶呤等。这些药物对晶体上皮细胞的作用均没有特异性，并且不可避免地会对眼内其它组织产生毒性。近几年来随着细胞生物学和分子生物学的发展，生长因子与后发性白内障之间的关系已逐渐引起人们的关注，对生长因子及其受体结构的研究也取得了很大进展。David等^[16]利用晶体上皮细胞有碱性成纤维细胞生长因子受体的特点，把bFGF和有毒性的蛋白(Saporin,SAP)用化学方法结合成复合物(FGF-SAP)，剂量在1-10ng之间，能明显抑制牛晶体上皮细胞的生长。并认为这种抑制与影响bFGF受体表达有关。后来又比较了此复合物与基因重组FGF-SAP(rFGF-SAP)作用。研究表明它们可抑制晶体上皮细胞的生长^[11]。低浓度下，曝露24小时和30分钟，作用大致相同；高浓度下，则随曝露时间的延长，毒性增加。其机制可能是FGF或 fGF-SAP先结合细胞外基质中的硫酸肝素，以低亲和力的复合物储存在细胞外基质中，然后被转运到细胞膜表面，与细胞膜表面的高亲和力受体结合，引起 fGF受体的内在化， SAP阻止蛋白质的合成，最终导致细胞死亡。

　　为了限制毒素结合到正常的组织上，尤其是虹膜上皮、基质及睫状体上皮，作者将 fGF-SAP结合到水凝胶人工晶体上^[18]。然后植入兔眼，术后2个月取出观察，发现很少有细胞和蛋白质沉积，且无任何可检测到的临床副作用，这种结合物可以达到最低有效毒素浓度，从而最大限度地减少毒素产生的副作用。

　　与其它抗增殖药物相比， FGF-SAP能特异地结合 fGF受体，对靶细胞的毒性作用更具有特异性，另外它还可被水凝胶人工晶体所载运，能特异地结合晶体上皮细胞的FGF受体，因此对预防后发障而言，应该有比较好的临床应用价值。

　　四、展 望

　　 　后发性白内障的防治的研究，目前还没有突破性进展。 fGF-SAP虽然能特异地抑制后发性白内障的形成，但对角膜内皮细胞和视网膜的影响还不清楚，需要进一步的研究，以确保 fGF-SAP在眼内安全应用。相信随着分子生物学的进一步发展，生长因子的应用有着十分广阔的前景。

参考文献

1. Obstbau M ,et al .Implant Ophthalmol ,1988,2:110
2. Apple DJ et al .Surg Ophthalmol .1992,37:73
3. Ravalico G et al .J Cataract Refract Surg ,1996,22:98
4. Mamalis N et al .J Cataract Refract Surg ,1995,21:99
5. Ohmi S et al,.J Cataract Refract Surg ,1993,19:348
6. Hansoen SO et al .J Cataract Refract Surg,1998,24:605
7. Downing JE ..J Cataract Refract Surg ,1986,12:651
8. Maltzman BA et al .J Cataract Refract Surg ,1989,15:646
9. Yamada K et al .J Cataract Refract Surg,1995,21:697
10. Philipson B et al .J Cataract Refract Surg, 1992,18:71
11. Miyake k et al .J Cataract Refract Surg ,1992,18:153
12. Eloy R et al .J Cataract Refract Surg ,1993,19:364
13. Nishi O et al .J Cataract Refract Surg,1995,21:574
14. Nishi Oet al .J Cataract Refract Surg,1995,21:461
15. Power WJ ,et al .J Cataract Refract Surg ,1994,20:287
16. David T et al .J Cell Physiol ,1992,153:483
17. Behar cohen FF et al.Invest Ophthalmol Vis Sic ,1995,36:2425
18. Behar cohen FF et al.Invest Ophthalmol Vis Sic ,1995,36:2435

　校对时间　99-12-08 　轩趁喜