神经肽Y在物质代谢和神经内分泌调节中作用

　　中华内分泌代谢杂志

　　cHINESE JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM

　　1999年第15卷第4期Vol.15No.4　1999

傅茂　李秀钧

　　 关键词：神经肽Y(NPY) 物质代谢 内分泌 调节

　　神经肽Y(Neuropeptide Y, NPY)是由Tatemoto等于1982年首次从猪脑中发现并分离提纯的含36个氨基酸残基的多肽，属胰多肽家族的一个成员，广泛分布于中枢神经系统及外周很多器官。它与饮食行为、血压、心率、呼吸调节、平滑肌舒缩以及下丘脑神经内分泌功能等重要的生理过程的调节密切相关。NPY的重要生物学效应已越来越受到人们的重视，成为当今研究的热点。本文就神经肽Y在物质代谢和神经内分泌调节中的作用进行综述。

　　一、NPY对摄食与肥胖的影响

　　众所周知，中枢神经系统是摄食行为的重要调节者。但对中枢神经系统调节能量摄取和能量消耗的机制了解甚少。下丘脑损伤和脑区的直接刺激研究提示，脑调节能量代谢的部位多集中在下丘脑^〔1〕。日益增多的事实证明，在下丘脑中NPY有刺激摄食的作用。在脑室中注射NPY可引起多种动物，例如大鼠、小鼠、猪等的食欲增加。Zarjevski等发现当长期在脑室中给予NPY，导致多食、体重增加，血甘油三酯增高，增加肝和白色脂肪组织的生脂活性^〔2〕。Wilding对生理性多食模型—妊娠、哺乳期动物进行研究，发现妊娠，哺乳期进食较对照组明显增加，其弓状核NPY的mRNA也较对照增加，血中胰岛素及血糖水平和对照组无差异^〔3〕。外源性给予NPY与多食的生理模型均证明，NPY具有刺激摄食的作用。

　　NPY与肥胖之间也存在着密切的联系，用原位杂交证实有肥胖倾向的SD大鼠较抵抗进食的SD大鼠弓状核的NPY mRNA高39%，饮食限制和高脂饮　食均不能改变已升高的弓状核NPY的mRNA水平，说明NPY的调节失控可导致肥胖^〔4〕。对遗传性肥胖鼠(例fa/fa鼠和cp/cp鼠)的研究也证实，其下丘脑NPY的mRNA和蛋白质含量均增高^〔5〕。用正常血糖高胰岛素钳夹技术证明，脑室灌注NPY使腹股沟及子宫旁脂肪组织对糖的利用增加，而肌肉组织对糖的利用下降。腹股沟脂肪组织中GLUT₄的表达及蛋白含量均增高^〔6〕。Billington等进一步研究证实，脑室内注射NPY后棕色脂肪产热蛋白—非耦联蛋白的mRNA表达下降，增加白色脂肪的脂蛋白酯酶的mRNA水平^〔7〕，有利于脂肪的堆积，产生肥胖。

　　定位研究提示NPY对摄食的影响主要是发生于下丘脑的室旁核或接近于穹周区，高浓度的NPY通常被发现在室旁核，而室旁核主要是接受弓状核和其它脑区的轴突。对NPY mRNA的研究表明弓状核的浓度最高。通过对食物剥夺及给食试验证实NPY的浓度变化在室旁核，而NPY的mRNA表达在弓状核。提示NPY在弓状核合成，然后通过轴突输送到室旁核，经室旁核分泌而参与摄食的调节。

　　近年发现由脂肪组织合成的瘦素(Leptin)，其参与摄食及体内能量代谢的调节，也是通过NPY而发挥作用的^〔8〕。由于肥胖基因的突变，使体内瘦素表达为一种无活性的蛋白质。瘦素的缺乏，使大鼠出现多食、血糖增高、肥胖及弓状核NPY的mRNA水平的增高。给予外源性瘦素，可使弓状核NPY的mRNA表达接近正常，而使多食、血糖增高及肥胖等症状逆转^〔8〕。瘦素注射入血中能迅速进入下丘脑的内侧基底部及弓状核及附近的脑区，与这些部位的瘦素受体结合，对NPY mRNA的表达进行调控。对ob/ob具有肥胖症状的小鼠造成NPY的基因变异，使之缺乏瘦素也缺乏NPY，与原ob/ob鼠对照，发现摄食下降，能量消耗增加，发生糖尿病、不育、生长发育迟缓的倾向明显降低^〔9〕。从而进一步证实瘦素通过NPY对体内代谢发生作用。

　　二、NPY对胰岛素分泌及糖代谢的影响

　　胰腺的内分泌及外分泌组织中均有NPY阳性的神经纤维分布。胰岛的内分泌细胞中也具有NPY的阳性细胞和NPY的mRNA表达^〔10〕。提示NPY既可通过神经内分泌，也可通过旁分泌和自分泌来调节胰岛素的分泌。脑室内灌注NPY可增加胰岛素的分泌^〔6〕。在大鼠脑内灌注NPY，每天10μg，共7天，发现血中胰岛素水平较对照组明显增高，血糖水平灌注组和对照组间无明显差异。利用正常血糖高胰岛素钳夹结合³H标记葡萄糖技术测定体内糖的利用，发现NPY给予组存在胰岛素抵抗。NPY使白色脂肪组织胰岛素介导的糖的摄取增加，而使肌肉组织胰岛素介导的糖的利用降低^〔6〕。白色脂肪对糖的转运能力增高，可能与高胰岛素血症和GLUT₄的mRNA表达及蛋白量增多有关。NPY所致肌肉的胰岛素抵抗的机理尚不清楚。有些学者认为脑室给予NPY所致胰岛素分泌增高，可能与血糖增高有关。NPY致胰岛素分泌的机制还不十分清楚，人们对此进行了进一步的研究。

　　用静脉给予NPY或对胰腺、胰岛进行NPY灌注，观察NPY对胰岛素分泌的影响。Petterson等发现静脉注射NPY可促进小鼠和大鼠胰岛素的基础分泌，但对葡萄糖诱发的胰岛素分泌却有抑制作用^〔11〕。Dunning等发现，大剂量的NPY能刺激狗胰岛素和胰升糖素的分泌。采用猪胰动脉灌注的方法，Ahren等观察到，低剂量的NPY能减少胰腺血流量，并抑制胰升糖素的分泌，高剂量的NPY才抑制胰岛素的分泌。Skoglund给大鼠胰腺动脉灌注NPY，发现0.1～10nmol/L的浓度都可抑制糖刺激的胰岛素分泌，其抑制作用弱，即使在10nmol/L的浓度，NPY只减少胰岛素流出的30%。Wang等对胰岛细胞进行表面灌注发现，用100nmol/L NPY灌注对胰岛素分泌呈抑制作用^〔10〕。虽然NPY对胰岛素分泌调节的试验结果目前尚不完全一致，但可以肯定NPY对胰岛素的调节起着一定的作用。

　　三、NPY对生长激素的影响

　　肥胖鼠的体长较正常鼠短，其生长激素(GH)的分泌下降，在ob/ob鼠并同时造成NPY基因突变者，体长较ob/ob鼠明显增长，而GH的分泌增加^〔9〕。Barker等对卵巢切除的母羊，给予丰富食物和限制食物的对照研究，发现限制食物组的GH分泌减少，且其下丘脑弓状核NPY的mRNA增高，提示食物对GH的影响可能受下丘脑特定脑区NPY的调节。

　　NPY参与GH分泌的确切机制尚不太清楚，目前研究提示NPY通过参与GH的反馈调节机制而发挥其生理作用^〔12〕。GH的分泌是受生长激素释放激素和生长抑素调节的，同时也受自身的反馈调节。将鼠的GH注射到弓状核和室周核，可致GH分泌的抑制，而注射到其它脑区无效。GH注射后可发现弓状核及室周核c-fos基因(神经元活性标志)的表达。在弓状核c-fos基因在NPY神经元表达，在室周核为生长激素神经元表达。研究发现生长抑素神经元上有GH受体，位于弓状核的生长激素释放激素神经元上几乎没有GH受体，NPY神经元上却有GH受体，且GH作用可引起NPY神经元早期应激基因c-fos的表达，故推测NPY参与GH的反馈调节。

　　四、NPY对下丘脑-垂体-性腺轴的影响

　　早在1984年，Kalra等报道，给去卵巢大鼠的第三脑室注射NPY后，血清黄体生成素(LH)的水平明显降低。但若先用雌二醇(E₂)预处理去卵巢大鼠，再向第三脑室注入NPY则能明显促进LH的分泌^〔13〕。用去卵巢动物和正常动物下丘脑及垂体进行体外灌注，也证实NPY对去卵巢动物促性腺激素释放激素(GnRH)及LH无反应，而对正常动物或用E₂预处理后的去卵巢动物的组织有刺激GnRH和LH释放的作用。NPY对促卵泡激素和催乳素无反应。对下丘脑的前部和基底内侧部灌注NPY，能刺激GnRH的分泌；NPY灌注腺垂体可刺激LH的分泌；NPY和GnRH同时灌注腺垂体，可增强GnRH刺激LH的释放。因此认为NPY可通过两个环节实现其促LH分泌效应。一是直接作用于下丘脑，促进GnRH分泌，后者再促进垂体分泌LH；二是作用于垂体水平直接刺激LH的分泌，同时还增强垂体对GnRH的敏感性。NPY对GnRH和LH分泌调节的机制还不清楚，有人认为可能是通过开关位于突触前膜或后膜上不同类型的NPY受体。另一些人认为NPY是通过α-肾上腺旁路来调节GnRH和LH的分泌。

　　外源性NPY在性激素存在的情况下能增加GnRH和LH的分泌^〔13〕。对卵巢切除和排卵后期动物，NPY无增加GnRH和LH分泌的作用。因此推测NPY具有在体内参与排卵前LH峰产生的生理作用。为了证实这个假说，测定鼠月经周期中不同时期垂体门脉血及下丘脑组织中NPY的含量，在LH峰时NPY的含量增高。Bauer-Dantoin等用原位杂交技术也证实在LH峰值时下丘脑弓状核的NPY mRNA增多，并认为NPY单独给予无论是1μg还是5μg均不能明显的增加血中LH的分泌。只有当NPY和GnRH同时给予，才能产生LH分泌峰^〔14〕。因此认为NPY参与LH排卵前峰值的产生是通过增加腺垂体对GnRH的敏感性而发挥作用。Knox等发现排卵前垂体灌注NPY有增加FSH分泌的作用。在雄性动物NPY也有增加GnRH刺激LH分泌的作用，并与睾酮的存在有关。也有少数研究发现NPY没有促进促性腺激素分泌的作用^〔15〕。可能与不同的实验方法和垂体细胞处于不同条件(如月经期的不同时期)等有关。

　　在性腺及生殖管道也有NPY阳性的神经纤维分布。NPY可调节生殖管道的舒缩。在性腺除有NPY的阳性神经纤维外，也证实有NPY的mRNA的表达^〔16〕。提示NPY既可通过神经递质，也可通过旁分泌、自分泌来调节生殖功能。ob/ob肥胖鼠生育能力下降，如同时造成NPY基因突变，可使生育功能有所恢复^〔9〕，也证实NPY参与生殖功能的调节。NPY从多个层次来调节下丘脑-垂体-性腺轴。

　　五、NPY对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响

　　Wahlestedt等用NPY灌注清醒、自由活动鼠的室旁核和脑室，可使ACTH和皮质激素分泌增加。用免疫组化技术研究发现在富含CRF神经元的下丘脑室旁核中，有密集的NPY阳性纤维丛分布于CRF神经元周围，推测NPY通过直接刺激CRF的分泌来调节ACTH及皮质酮的分泌。Sainbury等也证实长期给予NPY可引起高皮质酮血症及肥胖，对切除肾上腺的鼠再灌注NPY则不发生肥胖^〔17〕。

　　Mazzocchi等发现，脑室灌注NPY能提高正常大鼠血浆中醛固酮的水平，同时使球状带细胞内11-β-羟化酶和18-羟化酶的活性升高。在用药物阻断下丘脑垂体轴和肾素血管紧张素系统的活动后，NPY仍具有刺激醛固酮分泌的作用^〔18〕。表明NPY是直接作用于肾上腺皮质，而不是通过ACTH或血管紧张素发挥作用。NPY不仅刺激醛固酮分泌，而且还促进大鼠球状带的生长，并增加细胞内类固醇的含量。综上所述，NPY对下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动具有肯定的调控作用。

　　六、NPY的临床意义

　　1.进食紊乱和肥胖：NPY是有效的中枢性进食刺激剂，提示NPY在食欲亢进和肥胖中起着重要的作用。对NPY的受体研究表明脑室内注射NPY-Y₁受体拮抗剂(1229U91)明显地抑制饥饿过夜后的进食行为^〔19〕。最近克隆出与Y₁受体类似并与Y₁受体在脑内平行分布的Y₅受体，一个弱的Y₅受体选择性激动剂NPY的〔D-Tyr³⁴〕，给鼠注射后也产生一个具有统计意义的进食增加。对Y₁和Y₅受体拮抗剂的研究将有助于贪食和肥胖的治疗。

　　2.糖尿病：在1型糖尿病模型(STZ鼠、BB鼠等)中，发现下丘脑NPY明显增多^〔20〕，认为NPY参与多饮、多食生长发育迟缓等病理生理过程，并与糖尿病自主神经病变，血管病变，肾脏病变及糖尿病眼病等并发症的发病有关。在2型糖尿病的研究中，发现下丘脑NPY的含量增高^〔20〕，脑室灌注NPY出现的多食、肥胖、高胰岛素血症等与2型糖尿病的特征相似^〔2〕。虽然NPY是否是2型糖尿病的致病因素还不清楚，但对NPY与糖尿病的关系的研究将有助于对糖尿病发病机制的进一步认识，并有望为糖尿病的治疗开辟新的途径。

　　3.其它：在自发性高血压大鼠中枢神经系统内NPY含量不同于正常大鼠，认为NPY与高血压的发病机制有关。在充血性心力衰竭患者血浆NPY含量显著高于健康对照，可用于判断心衰的预后。CSF中低水平NPY与食欲丧失和焦虑有关，似乎以抑郁为主的病人合成和(或)处置NPY有所改变。嗜铬细胞瘤患者血中NPY增高，对其测定有助于嗜铬细胞瘤的诊断。NPY还可影响生长激素、促性腺激素和甲状腺素的分泌，提示NPY与机体的生长发育有关。

　　综上所述，神经肽Y是体内广泛存在并参与机体多种生理机制调节的物质。对NPY的进一步深入研究，将有助于深入了解NPY在机体生长、发育、生殖、衰老及多种内分泌、代谢疾病中的作用，并为某些疾病的诊断和治疗提供新的途径。

　　作者单位：傅茂　610041 华西医科大学第一临床医学院

　　李秀钧　中山医科大学孙逸仙纪念医院

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(收稿：1998-09-22　修回：1999-05-07)