经颅重复磁刺激技术的原理及临床应用进展

　　中华神经科杂志

　　cHINESE JOURNAL OF NEUROLOGY

　　1999年第32卷第5期Vol.32No.5 1999

管宇宙　崔丽英　汤晓芙

　　 关键词：重复经颅磁刺激(rTMS) 原理 方法 应用

　　经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulate，TMS)由1985年Barker和他的助手等人首先创立，通过头皮刺激大脑皮层运动区、脊髓神经根或周围神经，在相应的肌肉上记录复合肌肉动作电位。该技术因具有无创、无痛、操作简便及安全可靠等优点及功能方面的独特性，很快应用于临床，成为研究运动通路功能的主要手段^［1］。目前作为常规手段应用于临床的磁刺激是单脉冲瞬间变化的高强磁场，最大磁场强度为2.3 T。近年来随着磁刺激器的改进，刺激频率由原来的0.3～1.0 Hz提高到100 Hz，称为重复经颅磁刺激(rTMS)，并在1992年出现了第一台重频磁刺激器。有学者认为,该方法有望作为无创手段代替Wada实验,为癫痫病人语言中枢定位，以及治疗包括帕金森病等的运动系统功能障碍^［2］。还有研究表明，rTMS 具有一些生物学效应,如影响认知功能、言语功能及情绪等，尤其是对抑郁患者有改善情绪的作用^［3-6］。后者引起了精神科学、神经科学、基础医学和公共医学学者对rTMS的兴趣。我们就重复经颅磁刺激的原理、方法学，安全性及临床应用前景综述如下。

　　一、rTMS 的原理及安全性

　　(一)原理

　　rTMS的原理与TMS相同：经颅刺激时，脉冲磁场在皮层中间神经元产生感应电流，作用于脊髓前角运动神经元产生兴奋性突触后电位，冲动沿轴突下行至支配的相应肌肉，使其出现收缩动作，并通过肌电图仪记录到复合肌肉动作电位。

　　此外，rTMS与TMS不同的是，在神经元不应期也能够进行刺激。其机制可能是高频率、高强度rTMS，产生兴奋性突触后电位总和，但无抑制性突触后电位产生，导致相邻锥体细胞形成传播异常的兴奋性，使皮层间的兴奋抑制联系失平衡。其次，rTMS与TMS的区别在于可以对皮层很多部位产生功能性的影响；rTMS可导致线圈下局部皮层脑血流减少，反映了对此区域突触联系活动的调整。不同的频率可能对皮层代谢有不同影响。高频刺激(15～25 Hz)可能导致局部代谢水平增高，而低频刺激(1～5 Hz)可能降低局部代谢水平。因此，对于不同的脑内功能状况，需用不同的频率来调整。如抑郁症用高频率刺激可达到治疗效果。

　　(二)安全性

　　关于rTMS的安全性，Pascual-Leone等^［7］对9名正常志愿者进行了双侧皮层运动区6个不同刺激部位、不同刺激频率(1、5、10、15、20和25 Hz)及不同刺激强度(产生运动诱发电位阈值的143%～208%)的rTMS测定。每次刺激持续时间为10秒，共4个序列。测定前后30分钟分别进行神经系统检查，心电图、脑电图检查，激素水平、神经心理测定及听力测定等。结果表明，除1名有癫痫家族史的志愿者在行25 Hz第三个序列刺激后出现局灶性癫痫发作继发大发作，并伴有发作后血催乳素水平升高外，其余志愿者的血压、脉搏、心电图、脑电图及激素水平均无明显变化。神经系统检查发现，握力和行走速度有所下降，可能与实验进行时间太长所致的疲劳有关,但与刺激量和刺激频率无关。神经心理测试显示，注意力、语言功能和记忆力均无明显变化，而4名受刺激频率最高、刺激次数最多的志愿者的反应时间和语词记忆却有所改善。还发现2名志愿受试者测定时分别主诉有右耳阻塞感和左耳鸣，检查发现高频听阈略有提高，但持续不足30分钟。Wassermann等^［8］对10名健康受试者行不同刺激频率和不同强度的刺激后，发现瞬时记忆、远期记忆、语言的流利程度、对指动作、催乳素水平及脑电图等均无明显的变化。同时发现20 Hz刺激有改善记忆的趋势，而1 Hz刺激对皮层有抑制作用，后者或许有助于减少癫痫发作。 Weiss等^［9］对小鼠癫痫诱发实验表明，每天在扁桃体处施与60 Hz、持续时间1秒、方波脉冲为1毫秒的刺激，连续8～10天可诱发癫痫发作。据此推测，癫痫发作的危险性决定于刺激的强度、频率、刺激部位、个体差异及抗癫痫治疗^［10,11］。有人用PET监测发现，10 Hz阈下rTMS可使局部血流量减少，而与刺激的次数有关^［12］。

　　目前的研究认为，rTMS技术是安全的，但仍可能有潜在的副作用，临床应用时应注意以下几个方面：(1)高频rTMS(＞10 Hz)可能诱发癫痫发作，特别对有癫痫家族史者要慎重，必要做时要配备所有抢救设施。但低频rTMS(＜8 Hz)则相对安全，有报道已用于癫痫病人^［13］；(2)温度高时可致皮肤烧伤；(3)受试者和操作者应戴耳罩以保护听力。

　　目前临床上应用的rTMS刺激器主要有两种，Cadwell Rapid-Rate Stimulator (CRRMS)和Dantec MagPro。各种刺激参数的选择取决于应用的目的。

　　二、RTMS的临床应用

　　单脉冲TMS通过刺激运动皮层在对侧肢体肌肉诱发的MEP研究运动通路的功能，是诊断运动系统病变的客观手段之一。而rTMS可通过不同频率刺激对皮层产生兴奋或抑制作用，开辟了临床应用的新领域，如用于认知功能和行为等方面的研究、语言中枢的定位及治疗方面的应用等。借助于rTMS对皮层的兴奋和抑制功能，主要应用于抑郁症、癫痫及帕金森病等的治疗。

　　1．抑郁症：很多研究表明，抑郁与左前额叶皮层功能障碍有关。功能影像学检查发现，抑郁症病人左前额叶皮层功能活动降低，而且与病变的程度相关。有学者发现，左前额脑卒中病人发生抑郁症的危险性增大。在抑郁症的电休克治疗中发现，左侧电休克较右侧有效。以上发现对rTMS治疗抑郁症部位的选择提供了依据^［3］。Pascual-Leone等^［4］对17例右利、抗药性、经DSM-III-R诊断标准确诊的重度抑郁症病人进行了随机双盲对照rTMS治疗研究。他们使用高频(10 Hz)、低强度(运动阈值的90%)刺激，持续时间10秒，刺激20个序列，每个序列之间休息1分钟，连续5天为1个疗程，共5个月。刺激部位分别为中前额、左和右背外侧前额。治疗前后均行EEG检查。治疗期间每周行HDRS和BQ评分。结果发现，左背外侧前额rTMS可使HDRS(25.2～13.8)和BQ?(47.0～25.7)评分明显改善(P＜0.001)。其中11例病人的抑郁症状在最初2周明显改善,治疗中无一例癫痫发作。George和Kolbinger等^［3，5］分别对6例耐药性抑郁症和15例重度抑郁症高频低强度的rTMS治疗后，症状亦有明显改善。

　　rTMS治疗抗药性抑郁症的机制尚不清楚，有人发现，健康人刺激前额而不是枕叶或小脑时，血清中TSH浓度升高，但与疗效的关系尚不清楚。Fleischmann等^［6］对抑郁症动物模型用rTMS和电休克治疗比较发现：两者疗效相似，可改善脱水吗啡诱导的刻板症、减少Porsolt游泳试验中固定不动的时间、提高连续刺激导致惊厥的阈值；方法学上相比，rTMS法具有较电休克操作简单、无需全麻、很少诱发癫痫发作及病人易接受等优点，虽然目前研究报道病例尚少，但有望成为一种新的方法用于抗药性和重症抑郁症的治疗。

　　2．癫痫：rTMS在癫痫中的应用主要是指外科颞叶手术治疗前语言中枢的定位。颞叶癫痫病人术前优势半球语言中枢的定位自50年代以来一直沿用Wada试验，即颈内动脉注射异戊巴比妥实验，通过对记忆和语言的影响定位语言中枢。1991年Pascual-Leone等^［14］对6例难治性癫痫病人的左半球行25 Hz、持续时间为10秒的rTMS，发现对病人的语言有明显的抑制，与Wada试验的结果是一致的。Jennum等^［15］对21例外科治疗的癫痫病人分别刺激双侧颞叶和额叶皮层，刺激频率为30 Hz，持续时间1秒，逐渐增加刺激强度至语言功能抑制；拟行手术侧作Wada试验，如结果可疑再行对侧试验。结果发现，20例(95%)病人两个试验的定位是一致的，1例rTMS提示两侧均有语言功能，而Wada试验结果表明，只有左侧颈内动脉注射异戊巴比妥时对语言有抑制,在rTMS检测中无一例有癫痫发作。与Wada试验相比。前者具有无创、无痛、操作简单及可重复等优点，有望作为一种新的手段用于语言中枢定位的研究。但也有一些学者认为，用rTMS确定语言中枢远不如Wada试验准确可靠^［16,17］。

　　动物实验还发现，低频rTMS对癫痫有抑制作用。Weiss等^［9］报道，将8只小鼠用高频(60 Hz)rTMS诱发癫痫发作之后将其分成两组。4只作对照组，另4只作为实验组，在海马处施与频率为1 Hz、脉冲波宽为0.1毫秒及持续时间为15分钟的低频rTMS，之后再施与高频刺激诱发癫痫发作。结果发现，后放电阈值明显升高，对癫痫有明显的抑制作用，最长达3个月之久^［18］。以上动物实验研究为临床上rTMS治疗难治性癫痫奠定了基础，但仍需要大量的实验研究。

　　3．帕金森病(PD)：1994年Pascual-Leone等^［2］报道5 Hz、10%阈下rTMS 可以使PD病人的反应时间(RT)和运动时间(MT)缩短，而不伴有误差率(ER)的升高，并可减轻运动不能和震颤的症状，而正常人的结果则不同：RT无明显变化、MT轻微改变和ER有升高的趋势。这种作用的机制尚不清楚。在PD病人中，rTMS暂时逆转了反应时间的不足，因而缩短了RT和MT而不伴有ER增加。从以上结果推断，低强度rTMS可能有助于PD病人的治疗。

　　4．其他：有人发现，rTMS可改善强迫症(OCD)和创伤后精神障碍(PTSD)的症状。对OCD行单疗程的右前额rTMS(靠近眶额皮层)后，可暂时抑制强迫冲动并改善情绪，持续8小时以上，其作用机制尚不清楚。PET及SPECT检测发现，OCD病人产生冲动时及冲动后前额叶出现高灌注和高代谢状态，rTMS可能通过降低局部血流量、降低产生强迫冲动的神经元的兴奋、或兴奋其他部位而间接抑制其冲动而改善症状。而对PTSD，也可通过低频rTMS(1～5 Hz)降低皮层代谢来达到治疗目的^［18］。

　　1995年Nielsen等^［19］将rTMS的方法用于12例多发性硬化所致的痉挛性截瘫的治疗，在胸部脊柱的中段，以12 Hz的频率间断刺激30分钟，结果发现，在刺激后24小时内自觉症状、肌张力及肌电图所示的牵张反射均有改善，作用机制尚不清楚。

　　单脉冲磁刺激用于临床已有10余年的历史。而rTMS应用于临床尚属新的技术，历史较短，对脑代谢、脑血流量的影响、脑组织的病理生理改变及安全性仍需大量的动物实验进行研究。希望将来能够经过大量的临床研究后，进一步确认该方法在语言中枢的定位、运动系统疾病及精神科疾病等治疗方面的应用价值。

　　作者单位：100730 北京，中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院神经科

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(本文编辑：包雅琳)

(收稿：1999-02-24　修回：1999-05-21)