肝纤维化发生机制的研究进展

　　中华内科杂志1999年2月第38卷第2期

　　作者单位：100700北京军区总医院、解放军肝病研究所

　　陈乃玲　贾克明

　　关键词　肝　纤维化

　　近年来对肝炎后肝硬化发病机制的研究有了长足进展，尤其在对肝细胞外基质的研究方面，胶原纤维合成（ fibrogenesis）和纤维溶解（ fibrogenolysis）维持动态平衡，例如对与胶原合成酶相对抗的多种基质金属蛋白酶（ matrixmetalloproteinnase， mMP）以及组织分泌的抑制 mMP的酶金属蛋白酶组织抑制剂（ tIMP）等。这些研究不仅提出了多种检测肝纤维化的方法，还进一步在动物实验中利用胶原合成酶的拮抗物、抗体以及对胶原合成酶的 mRNA进行基因疗法等的探索。然而肝纤维化和体内其他部位的纤维化一样，都被认为是机体对损伤的一种修复作用，即使可以用基因疗法或其他方法可以彻底消除纤维化，但人体对抑制或消除纤维化后将产生何种反应及后果迄今尚无任何实验可以预言，正是在这种情况下近年对肝纤维化的发生机制进行着深入的探讨^［1］。

　　一、肝纤维化时肝内的三个基本现象

　　肝炎后肝纤维化的病因一般认为是肝细胞坏死及凋亡所引起的，是组织坏死、凋亡时血流中血小板释放对纤维化有促进作用的因子———血小板衍生生长因子（ platetetderivedgrowthfactor， pDGF）所致。然而在其他组织损伤时血流中也出现 pDGF，却未见肝发生纤维化，说明 pDGF可能不是肝纤维化的主要原因。肝脏发生纤维化时有三个基本现象值得重视：（1）肝细胞外基质的增加；（2）星状细胞转变为肌纤维母细胞；（3）星状细胞胞浆内视黄醇减少。这三个现象都与星状细胞有关，因之星状细胞开始被认为是引起肝纤维化的主要细胞^［2］。

　　二、星状细胞

　　肝星状细胞曾经有过多种不同名称：如储脂细胞、 ito细胞、肝窦周边细胞等。早在1876年德国学者 kupffer即报道在肝窦的内皮细胞近血流侧存在枯否细胞，而在肝窦内皮细胞的近肝细胞一侧即狄氏（ disse）腔有星状或纺锤状细胞，其功能不明，当时就命名之为星状细胞。以后学者们曾给予各种名称，但随着对纤维化机制的认识，1996年为了纪念 kupffer的贡献采用了 sternzellen的英译名即 stellatecells（星状细胞）^［3］。静止时或非活化时的星状细胞在其核周围有多数脂滴（即视黄醇脂滴），对脂滴的功能曾有多种推测，近年 okuno等^［4］在动物实验中证明，视黄醇是星状细胞未被激活的标志，当星状细胞被激活时视黄醇即行消失而引起转化生长因子β（ tGFβ）的分泌和细胞自身的活化。 tGFβ是使星状细胞转化为肌纤维母细胞并分泌胶原纤维的因子。然而星状细胞首先被激活的因素又是什么呢？分泌的无生物活性的 tGFβ又经什么因子被激活呢？目前尚不十分清楚。

　　三、转化生长因子β

　　tGFβ存在于体内多种细胞。在肝内除了前述星状细胞可以分泌 tGFβ外， tGFβ还存在于枯否细胞、肝窦内皮细胞以及肝纤维化附近的炎性细胞中^［5］。近年来不少学者，如 friedman、 gressner、 border等先后证明， tGFβ是肝纤维化、肝硬化发生中的主要细胞因子。 tGFβ在合成及分泌时都无生物活性，必需活化并与受体结合后才能发生作用。 tGFβ被活化后可能有三种亚型，即 tGFβ1、 tGFβ2及 tGFβ3，三者性能几乎相同，其中 tGFβ1可能是生理状况下分泌的，而 tGFβ2及 tGFβ3是在紧急状况或病理状态下才发挥作用。激活后的三种 tGFβ都具有使星状细胞转化为肌纤维母细胞并分泌胶原纤维的作用，同时还有抑制星状细胞产生肝细胞生长因子的作用，使肝细胞生长受到抑制^［6］。当星状细胞中视黄醇脂滴减少时，肝纤维化即开始出现，但视黄醇脂滴的减少及代谢过程仍不很明了。有人认为，在视黄醇减少前可能尚需要其他因子刺激，视黄醇只不过加速纤维化而已。

　　星状细胞自身分泌的 tGFβ一方面使星状细胞本身转化为肌纤维母细胞并分泌胶原纤维，另一方面 tGFβ1又和肝细胞膜上 tGFβ受体（ tGFβ r）结合促使肝细胞凋亡，鉴于肝细胞凋亡、坏死和肝纤维化的关系密切，因之 tGFβ对肝纤维化的作用机制成为肝纤维化研究重点之一。

　　星状细胞视黄醇减少及 tGFβ分泌前是否有其他因子更早激活星状细胞，首先被考虑到的是 pDGF。由血小板来源的生长因子 pDGF由两个亚单位 a及 b构成，它所形成的双聚体可能为 aA、 aB或 bB，而位于星状细胞表面的 pDGF受体有α、β两种，α受体可以和 aA、 aB及 bB构成的 pDGF双聚体相结合，而β受体只能和 aB及 bB的 pDGF双聚体结合。当 pDGF和星状细胞结合后，星状细胞可以被激活。然而机体其他部位创伤时血流中也可出现 pDGF，为什么不产生肝纤维化呢？这可能是由于星状细胞还与肝窦血管内皮细胞有密切关系的缘故。目前了解到，星状细胞本身至少有三种自分泌或旁分泌：（1）星状细胞的视黄醇引起 tGFβ1分泌， tGFβ1又刺激星状细胞产生 tGFβ1^［7］；（2） pDGF激活星状细胞，星状细胞本身又分泌 pDGF^［8］；（3）星状细胞和肝窦血管内皮细胞有密切的旁分泌关系。肝窦血管内皮细胞在受到星状细胞或其他来源尚不明了的刺激因子作用时可以分泌三种内皮素（ endothelin， eT），即 eT-1、 eT-2、 eT-3，三者功能极近似，均为21肽，其中 eT-1可能是主要的。星状细胞表面接受内皮素的受体有两类，即 eT-A和 eT-B，当 eT-B和内皮素结合时可促使星状细胞向纤维化发展^［9］，但星状细胞受到 eT-1刺激后本身也分泌 eT-1反过来又刺激血管内皮细胞产生 eT， gandhi等认为在这一反复过程中可能有 tGFβ参与。最近 musso等^［10］报道，人肝纤维化时活化的星状细胞及肝窦基底膜中有大量18型胶原出现，它的临床意义尚在研究中。

　　肝纤维化的机制十分复杂，目前还远远不能描述出纤维化的过程。当前研究的热点是围绕星状细胞的 tGFβ1、血管内皮细胞的 eT-1和血小板的 pDGF之间自分泌和旁分泌关系。探索在肝脏受损时是何种物质作用于什么细胞， tGFβ1、 eT-1及 pDGF的细胞来源和相互的关系是什么？此或为当前肝纤维化研究的核心问题。

　　参考文献略

　　本文编辑：丁云秋

　　收稿：1998-06-30