糖尿病与骨质疏松的研究进展

国外医学内分泌学分册1999年5月第19卷第3期

山东潍坊市人民医院内分泌科（261041） 冯玉欣逄力男综述 董砚虎审校

　　糖尿病（DM）合并钙、磷代谢紊乱和骨质疏松已被多数学者所公认。近年来由于光子吸收技术的应用和高灵敏度双能X线吸收仪（DXA）的问世，使这一问题得到了更广泛深入的研究。以下试将近年来的研究成果作一概述。

　　1 DM对钙、磷代谢的影响

　　DM对钙、磷代谢的影响已被大量的动物实验和临床研究所证实。其发病机制包括：（1）高血糖时大量葡萄糖从尿液排出，渗透性利尿作用将大量钙、磷、镁离子排出体外而使其血液浓度降低；低钙、低镁刺激甲状旁腺功能亢进，使甲状旁腺素（PTH）分泌增加，溶骨作用增强。（2）在成骨细胞膜表面存在胰岛素（Ins）受体，Ins有促进骨细胞内氨基酸蓄积，刺激骨胶原合成和核苷酸形成的作用。Ins缺乏使成骨细胞数目减少，活性降低，通过对骨细胞的多种代谢作用而影响骨的形成和转换。（3）长期DM引起肾功能损害时，肾脏1-α羟化酶缺乏或功能受限，使1，25-（OH）₂D₃生成减少，肠钙吸收减少。（4）糖尿病合并神经-血管病变时，加重骨的营养障碍。

　　Gregorio等对非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）的钙、磷代谢研究发现，代谢控制不良者出现高尿糖、高尿钙、甲状旁腺功能亢进和骨矿物质含量（BMD）减低，改善代谢控制可使尿钙排泄和甲状旁腺功能恢复正常。有人对20例DM病人骨质疏松与钙代谢的研究发现，10例尿钙增多者，Ins治疗后尿钙水平降低，尿钙与尿糖呈正相关。Garland等在实验性DM鼠用活体灌注法发现，钙在享利氏袢的吸收与控制组比较有显著性差异（P＜0.01），他们认为很可能在肾小管升支粗段内存在对钙吸收的缺陷。

　　最近不少研究发现DM时不仅尿钙、尿磷排泄增加，尿镁排泄亦增加，尤其是在酮症酸中毒时。Fatemi等为确定镁缺乏与PTH分泌和1，25-（OH）₂D₃的关系，给26例正常人食用低镁饮食3周，血浆游离钙和1，25-（OH）₂D₃明显降低（P＜0.05）,PTH分泌受损。8例饮食所致的低镁患者静脉注射镁后PTH分泌明显减少(P＜0.01)，血1，25-（OH）₂D₃因PTH分泌减少和肾脏对PTH抵抗而下降，从而认为轻度低镁可损害矿物质自身平衡，这可能是并发骨质疏松的危险因素。Fushimi在实验性DM鼠发现，服用缺锌饮食（0.16mg/100g）后，尿钙、磷排泄明显增加，骨钙、磷含量明显降低，锌缺乏性DM性骨质疏松可经补锌纠正。DM患者因尿锌排泄增加而易发生锌缺乏。

　　研究表明，Ins不仅刺激骨形成亦促进肾小管上皮细胞对钙、磷的重吸收，所以Ins缺乏可引起骨形成障碍和钙、磷代谢失衡。用生理浓度Ins培养液培养鼠肢体完整骨骼，测定其释放的碱性磷酸酶（ALP），结果Ins显著增加ALP浓度，较对照组增加48%（p＜0.01），结论是Ins对成骨细胞有直接刺激作用。

　　DM对趋钙激素的影响主要表现在血PTH水平增高，肾脏对PTH作用呈抵抗，使1，25-（OH）₂D₃生成减少。Gregorio发现DM控制不良使血PTH水平升高，改善代谢控制后使其恢复正常。与此相反，Ishida发现NIDDM患者血PTH水平低于对照组，血钙水平无差异，而PTH相关肽水平却升高，从而认为PTH相关肽在NIDDM患者血钙调节中可能起生理代偿作用。PTH明显增加肾脏1，25-（OH）₂D₃的生成，Wongsurawat等将7～8周龄实验性DM鼠切除甲状旁腺后给予充足钙和VitD饮食5d后，外源性PTH使非DM鼠1，25（OH）₂D₃的生成增加3倍，而DM鼠却显著削弱了这一机制，指出在实验性DM动物由于肾脏对PTH的反应性降低而使1，25-（OH）₂D₃的生成减少。

　　此外，DM并发垂体和性腺功能减退时，生长激素（GH）和性激素缺乏，尤其是雌激素缺乏促进和加重骨质疏松，这已得到公认，并且已经在临床上应用雌激素防治更年期骨质疏松。

　　2 DM与骨代谢

　　DM与骨代谢的影响主要表现为骨吸收增加，骨形成减少与缓慢，骨吸收过程大于骨形成过程，使骨矿物质含量减少和骨质疏松。由于Ins缺乏可直接影响骨形成和骨转换，所以IDDM患者骨质疏松的原因主要是Ins缺乏。对NIDDM患者骨质疏松的原因研究结果很不一致，仍存在争议。

　　近年来，胰岛素样生长因子（IGF）-1与骨质疏松的关系受到重视。IGF-1是一类结构与Ins相似的多肽，几乎存在于哺乳动物的所有组织中。它具有促进细胞分化的能力和Ins样代谢作用，即使在Ins功能缺陷时同样可通过自身受体和增加Ins敏感性而发挥调节血糖的生物效应，因而被用于治疗严重的Ins抵抗综合征。IGF-1受GH调节，通过刺激骨细胞的分化、增殖来刺激骨矿化，促进骨生长。Bouilion在实验性DM鼠发现，DM导致低转化性骨质疏松时，睾酮、GH、1，25-（OH）₂D₃和 iGF-1及其结合蛋白均显著降低，持续输注睾酮，GH、1，25-（OH）₂D₃两周不能改善生化或组织形态计量学改变，而输注Ins两周却能快速增加和过度纠正成骨细胞数目，使IGF-1恢复正常，但骨矿化不能恢复。单独输注IGF-1不能改变成骨细胞数目，但显著刺激骨矿化，说明Ins和IGF-1都是强有力的骨生长刺激因子，仅二者的作用方式不同而已。

　　3 DM对骨密度的影响

　　IDDM引起BMD下降已成定论，但在NIDDM却还存在争议。Wakasugi用地塞米松（DXA）测定78例NIDDM（男38例，女40例）病人BMD（L2～L4）提示，与DM有关的代谢异常使BMD降低，DM病程，Ins分泌缺陷等因素是BMD下降的危险因素。Barrett发现老年女性NIDDM患者的BMD优于糖耐量正常者，男性中未发现类似现象，推测可能与高血糖、高胰岛素状态妇女有更大的产生雄激素能力有关。Kakauer等发现在DM早期IDDM与NIDDM之间骨转化和丢失无差异，12a后随访发现，DM患者骨形成减少使骨的累积生长延迟，血糖控制不良的结果导致青年成人中骨吸收和骨丢失增加，骨转化降低，年龄相关的骨丢失速度变慢，使青年IDDM者BMD降低而老年NIDDM患者BMD正常或增加。有的学者认为，NIDDM中的肥胖和高胰岛素血症可能在某种程度上对避免骨丢失起保护作用，但是，DM慢性并发症如DM肾病，神经-血管病变，性功能减退等对骨骼都有不利影响。由于NIDDM骨质疏松受多种因素影响，故是否发生骨质疏松取决于各种因素综合作用的结果。

　　4 问题与展望

　　DM与骨和钙、磷代谢的关系复杂，与诸多因素有关。Ins缺乏和高血糖状态下的代谢紊乱是影响骨和钙、磷代谢的主要因素；IGF-1在DM性骨质疏松中可能起着重要作用；继发性甲状旁腺功能亢进和镁、锌等微量元素缺乏也与骨代谢异常有关；代谢性酸中毒、营养不良，DM肾病及神经-血管病变等慢性并发症加重骨营养障碍和矿化不良，促进了骨质疏松的发生发展。糖尿病医生在治疗糖尿病的同时应注意骨质疏松的预防和治疗。IGF-1在DM性骨质疏松防治中有一定应用前景，但其安全性及副作用还有待于进一步研究。

校对时间：99-12-09 白艳萍