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非小细胞肺癌化疗进展
1999年6月第26卷第3期
山东省肿瘤防治研究院（济南250117）
杨锡贵 魏玲综述 刘奇 宋恕平审校
摘要 本文对近10余年来化学药物治疗非小细胞肺癌（ nSCLC）的单一化疗药物的疗效、传统的联合化疗方案变化过程，以及近年来发现的对 nSCLC有效的新药如紫杉醇、紫杉特尔、去甲长春花碱（ nVB）、吉西他滨（ gEM）、喜树碱（ cPT）类治疗 nSCLC的研究进行了综述。
关键词 非小细胞肺癌 药物治疗
非小细胞肺癌（ nSCLC）中仅有15％～20％的早期（Ⅰ、Ⅱ期）病人可经手术治疗，而占其中80％的晚期（Ⅲ、Ⅳ期）病人往往伴有胸外的播散、局限性晚期不能切除的肿瘤或术后局部复发与远处转移。这些晚期病人均为全身化疗的适应征，需要有效的化疗药物进行治疗。现将近10年来化学药物治疗 nSCLC的进展综述如下。
一、传统的单一化学药物
从80年代初至90年代初，临床上治疗 nSCLC有效的药物只有铂类（顺铂和卡铂）、长春花属生物碱（长春碱、长春新碱和长春花碱酰胺）、鬼臼毒素（足叶乙甙）和烷化剂丝裂霉素（ mMC）及异环磷酰胺（ iFO）等［1］。其中有效率＞15％的药物有：顺铂、异环磷酰胺、丝裂霉素、长春碱、长春花碱酰胺。
二、传统的联合化疗方案
80年代初， gralla等首次报告顺铂（ pDD）加长春花碱酰胺（ vDS）的联合化疗方案，在其研究中选择381例进展期或转移的 nSCLC病人，获得了43％的客观有效率和10个月的中数存活期。 longeve等发表了欧洲癌症研究和治疗组的结果，使用顺铂和鬼臼乙叉甙（ vP-16）方案，采用多中心协作研究，治疗了84例进展期或转移的 nSCLC，取得了40％的客观缓解率和9个月的中数生存期。随后15年内，两种药物联合在临床上进行了广泛的应用，得出了以下3种结论。
以铂类为基础的治疗方案经多年的实践，已被大家普遍接受［2］，特别是铂类和植物碱（包括长春花属生物碱或鬼臼毒素）联合应用，即顺铂（或卡铂）加 vDS（或 vP-16）作为Ⅳ期 nSCLC的标准治疗方案，经随机临床试验已证实顺铂加长春花碱酰胺和顺铂加 vP-16是同等有效的，并且 vP-16联合使用顺铂或卡铂也获得了相等的疗效。但 crino等［3］学者提出联合使用 mMC＋ iFO＋ dDP（ mIP）方案具有更高的疗效，使铂类和植物碱这两类药联合使用治疗 nSCLC占优势的情况被推翻。
以铂类为基础的联合化疗方案与手术或放疗联合应用治疗Ⅲ期病人，使患者的生存期有了较大提高。在两组小的随机试验中，辅助化疗与单纯手术相比，术前应用铂类为主的化疗可明显提高可手术切除的Ⅲ a期 nSCLC病人的生存期［3］。 rosell［4］和 roth［5］采用 mIP方案和 dDP＋ vP-16＋ cTX方案进行两组小的随机试验，显示了术前应用铂类为基础的化疗能明显提高可切除Ⅲ a期 nSCLC患者的生存期。 dillman报道了继放疗60Gy后用2个周期含顺铂和长春花碱（ vLB）为主的化疗，结果中数生存期延长了4个月，3年生存率增加了1倍（11％～23％）。 le等报道单用放疗60Gy、6．5周和同样放疗继以3个周期 vLB、 dDP和环磷酰胺化疗，随访5年后，放化疗组生存率较单放组明显提高（ p＜0．002)。 sanse［6］报道随机试验的结果，Ⅲ期 nSCLC病人放疗前用铂类、长春花生物碱为主的化疗方案与单纯放疗相比，生存期明显延长。
随机临床试验证明，第3种或第4种药物加入铂类、植物碱类两种药物联合方案中，并未显示出 nSCLC的缓解率或生存期明显提高的结果［7］。
三、新药
90年代以来，出现了数种新的化疗药物，如紫杉醇、紫杉特尔、去甲长春花碱（ nVB）、吉西他滨（ gEM，一种脱氧胞苷类似物）、喜树碱类如依林特肯（ cPT-11）与拓扑特肯（ tPT）。上述药物在 nSCLC的治疗中已显示出引人注目的前景（表1）［8］。
（一）紫杉醇
紫杉醇的作用机制有别于其它抗微管药物，能特异地结合到小管的β位上，导致微管蛋白聚合成团块和成束并使其稳定，从而抑制微管网的正常重组。
表1 对肺癌治疗有前途的几种新药
| 药物 |
作用机理 |
缓解率（％） |
|
|
nSCLC |
sCLC |
| 紫杉醇或紫杉特尔 |
抑制纺锤体（抗微管药物） |
25 |
25～68 |
| 喜树碱类 |
抑制拓扑异构酶Ⅰ |
25～30 |
30～40 |
| 吉西他滨 |
新的抗代谢物 |
25～30 |
30～60 |
| 去甲长春花碱 |
诱导微管的解聚 |
29～33 |
13 |
bunn和 kelly［20］回顾了近几年紫杉醇的两个Ⅱ期试验的最初结果，当紫杉醇采用高剂量24小时连续滴注（200mg／ m2～250mg／ m2）时，在49例中获得了22％的缓解率，1年生存率40％，2年生存率＞20％。在另外两个Ⅱ期研究中，紫杉醇1小时或3小时连续滴注，在105例病人中获得了21％的缓解率。
紫杉醇与顺铂或卡铂联合应用引起了人们的极大兴趣。数个Ⅱ期试验评价了紫杉醇与卡铂联用在未曾治疗过的 nSCLC病人的作用。 paul［9］报告采用135mg／ m2紫杉醇24小时连续静脉滴注，接着给予卡铂300mg／ m2，治疗24例病人，5例部分缓解（21％），毒性反应轻微。 foxChase癌症中心［10］采用紫杉醇175mg／ m2～215mg／ m2，联用卡铂持续24小时滴注，同时给予 g-CSF，治疗16例患者，2例 cR，7例 pR，缓解率56％。 langer［11］报告了该中心采用以上药物剂量，治疗53例晚期 nSCLC病人（其中Ⅲ期3例，Ⅳ期50例），客观缓解率63％，中位存活期12．5个月。一项连续3小时滴注紫杉醇联合卡铂化疗、配合不同 g-CSF剂量支持治疗的研究，报告缓解率在33％～47％之间，平均41％，紫杉醇剂量为135mg／ m2和150mg／ m2时，缓解率为17％，剂量为170mg／ m2或大于此量时，缓解率为41％［20］。
eCOG首先将铂类与紫杉醇联合方案与标准的顺铂＋ vP-16方案相比较。将Ⅲ b或Ⅳ期的 nSCLC病人随机分为3组， a组顺铂75mg／ m2＋ vP-16100mg／ m2，第1、2、3天； b组顺铂75mg／ m2＋紫杉醇250mg／ m2（连续24小时滴注）＋ g-CSF； c组顺铂75mg／ m2＋紫杉醇135mg／ m2（连续24小时滴注）。各组可评价病例近200例， vP-16缓解率（ a组）为13％， b组34％， c组29．6％； b、 c组较 a组的中位存活期也有明显提高（分别为10个月和7．7个月），1年存活率分别为38％与31％［12］。
一个多中心的研究评价了各种剂量的紫杉醇加卡铂方案，总的缓解率范围为27％～63％，平均48％，并由此提出了剂量-疗效的关系，紫杉醇剂量为135mg／ m2时，其缓解率为24％；剂量为175mg／ m2时，缓解率为42％；紫杉醇剂量为200mg／ m2～215mg／ m2时，其缓解率为63％。随着紫杉醇剂量的增加，其生存期也有提高，在绝大多数研究中，中数生存期超过52周［20，21］。目前，多个试验组观察紫杉醇、卡铂治疗早期 nSCLC疗效的研究，正在进行中。
（二）紫杉特尔
紫杉特尔（泰索帝）是一个半合成的新型抗癌药物，化学上属于紫杉类。其作用机制是促进微管蛋白聚合和阻止微管蛋白解聚，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。在5个研究组的265例病人中，其缓解率为18％～38％，平均25％［20］。一项研究报告缓解率为33％，1年生存率为45％。［20，21］。Ⅱ期临床研究在美国、加拿大、欧洲和日本进行，共有40个临床研究单位近1700例病人入组。例如在 eORTCECTG的多中心研究中， cerny等［13］采用紫杉特尔治疗了43例进展期 nSCLC病人，门诊给予紫杉特尔100mg／ m2，1小时静脉滴注，每3周1次。在37例可评价病例中，10例曾放疗过，18例为术后复发。1例 cR，7例 pR，16例 sD，缓解率达23％，缓解持续时间为36周，中位存活期为11个月。 lavelle等［14］报告了用紫杉特尔100mg／ m2，1小时内滴注，每3周1次，治疗初治 nSCLC病人，客观反应率大约为30％。结果表明，紫杉特尔在几种实体肿瘤中有较高的有效率，似乎是治疗晚期 nSCLC最有效的药物之一，一线治疗有效率为31％，顺铂耐药者为19％，初步的生存期资料结果令人鼓舞。
在晚期 nSCLC的治疗中，采用紫杉特尔与卡铂联合应用的Ⅱ期研究显示［20］，在一组255例病人中，其缓解率为35％，平均中位生存期为39周。以上结果与紫杉醇加卡铂方案治疗的结果基本相似。 eCOG提出了4种方案，正在随机研究比较紫杉特尔＋卡铂与紫杉醇＋卡铂、紫杉特尔＋卡铂和吉西他滨＋卡铂方案［20］。
紫杉特尔与紫杉醇不同，在紫杉特尔联合应用研究中未观察到剂量依赖效应，紫杉特尔1小时输注法为最佳。目前已进行了多个紫杉特尔与其它细胞毒药联合研究，初期的结果显示紫杉特尔可与这些药物安全联用。数个其它研究正在进行中，以确定肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胃癌的新方案。
（三）去甲长春花碱
近几年， nVB在治疗 nSCLC方面报道也较多。为了比较 nVB治疗 nSCLC的疗效，分别在法国3个中心进行了 nVB的Ⅱ期临床使用。 johnson等［15］报告了使用剂量为 nVB每周30mg／ m2，治疗69例初治病人，23例获得 pR，客观有效率为33．3％。其中鳞癌有效率最高（34．7％），Ⅳ期病人的反应率为26．3％，中位缓解持续时间为34周。从而， nVB获得了单药治疗 nSCLC的最佳疗效。 leChevalier等［16］将单独应用 nVB与 dDP＋ nVB或 vDS＋ dDP方案治疗 nSCLC病人进行了比较，全部612例对 nVB＋ dDP联合应用化疗表现了显著的高反应率，并且观察到接受联合化疗的患者生存期延长，用 nVB＋ dDP方案病人中位生存期为40周，而用 vDS＋ dDP者中位生存期则为32周（ p＜0．04），且 nVB与 vDS二者相比，其神经毒性较轻。
联用 nVB和 dDP现已被计划用于辅助和非辅助治疗［17］。尽管 nVB＋ dDP化疗后再放疗的初步资料还不能得出明确的结论，却显示较好的疗效。此外， nVB联合其它化疗药物的应用评价，包括与卡铂标准剂量的方案、在粒细胞集落刺激因子（ g-CSF）支持下增加 nVB剂量的方案、 nVB＋ dDP＋ iFO化疗方案辅助 g-CSF的使用，在Ⅱ期的临床研究中均获得了高反应率。 uSCNorris癌症中心和 sWOG比较紫杉醇、卡铂方案与去甲长春花碱、顺铂方案的Ⅲ期临床随机试验［21］目前正在进行中。
（四）吉西他滨
吉西他滨是去年投放用于治疗 nSCLC的药物。它是一种脱氧胞苷的类似物，最初研制用作抗病毒药物。应用吉西他滨每周1000mg／ m2～1250mg／ m2，用3周，休息1周，多组的Ⅱ期临床试验显示其持续有效率为20％～27％。在一组332例病人的Ⅱ期研究中，其缓解率为20％［20～22］。吉西他滨的毒副反应较低，如轻度骨髓抑制，恶心和呕吐很少，乏力和嗜睡少见［18］。由于其毒副反应相对较少，必将成为适用于 nSCLC姑息性治疗的有用药物。
近来吉西他滨和顺铂并用的研究结果也令人们兴奋。由于铂类药物在治疗 nSCLC中的肯定地位，多个临床前模型中采用顺铂和吉西他滨联用，在对体外卵巢癌细胞、人头颈鳞癌异体移植模型和鼠结肠癌移植入裸鼠的治疗结果，均显示吉西他滨和顺铂联用具有协同作用。目前，4个Ⅱ期试验已完成（见表2）。这些试验的结果相当一致，缓解率为37％～54％。一组60例中Ⅲ b期40例，Ⅳ期19例，Ⅰ期1例。1年生存率为38％，中位存活期9．8个月。几个Ⅱ期的临床研究表明，吉西他滨加卡铂方案总的缓解率为47％，高于紫杉醇或紫杉特尔加卡铂方案（35％～46％），其平均生存期为48周，1年生存率为48％［20～22］。
吉西他滨和顺铂联合是一个合理的、可较好耐受的联合化疗方案。剂量限制毒性主要有骨髓抑制，大约25％的病人发生4度中性粒细胞减少，约有2％～21％的患者发生4度血小板减少。中性粒细胞下降引起的发热少见，未发现因血小板减少而导致的出血。象顺铂为主的方案一样，恶心和呕吐常见。根据以上的资料为基础，目前 eliLilly等进行了一项吉西他滨联合顺铂与单独应用顺铂的随机试验，结果还未报告。
（五）拓扑异构酶Ⅰ抑制剂
拓扑异构酶Ⅰ抑制剂包括： cPT、羟基喜树碱（ hCPT）及半合成的 cPT衍生物 cPT-11。 cPT-11Ⅱ期研究，治疗肺癌和结直肠癌疗效较为明显。一组经 cPT-11治疗的72例 nSCLC病人，23例 pR，缓解率为31．9％［19］。有报道［22］采用 cPT-1130mg／ m2～70mg／ m2，第1、8、15天；顺铂80mg／ m2，第1天；每4周为1周期的方案治疗初治 nSCLC，26例病人中14例有效，缓解率为54％。进一步的大规模研究显示有效率为48％。有报道 cPT-11加卡铂的Ⅱ期研究，120例病人中，平均生存率为50％［21，22］。
表2 吉西他滨和顺铂联用的Ⅱ期临床试验结果
| 研究单位 |
吉西他滨（ mg/m2,1、8、15天） |
顺铂（ mg/m2） |
评介病例数 |
cR+PR |
缓解率（％） |
| uK/France |
1 000 |
100（第15天） |
52 |
1+21 |
42 |
| southAfrica |
1 000 |
100（第15天） |
35 |
1+15 |
46 |
| italy |
1 000 |
100（第2天） |
48 |
1+25 |
54 |
| uS |
1 000 |
100(（第1天） |
27 |
0+10 |
37 |
| total |
|
|
161 |
4+71 |
47 |
结 语
近年来，数种新的药物的应用似乎提高了治疗 nSCLC的疗效，使人们看到了希望。如紫杉醇、 nVB、紫杉特尔、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 cPT-11和 tPT、新的脱氧胞苷类似物吉西他滨，无论是单独应用还是与铂类联用，已显示出较好的疗效。目前，紫杉醇、卡铂和 gEM三药联合方案的Ⅰ、Ⅱ期试验，正在美国多个中心进行。
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（收稿：1998-12-25 修回：1999-02-10）
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