| 4种驱铜新药治疗肝豆状核变性的临床不良反应
中国新药杂志 1998年第2期第0卷 药物不良反应
作者：韩咏竹 王 训 杨任民
单位：(安徽中医学院神经病学研究所，合肥230031)
关键词：肝豆状核变性；葡萄糖酸锌；二巯基丁二酸；二巯基丙磺酸钠；依地酸钙钠；不良反应
摘要 目的：观察比较葡萄糖酸锌、二巯基丁二酸(DMSA)、二巯基丙磺酸钠(DMPS)、依地酸钙钠(EDTA)等4种常用驱铜药物的不良反应。方法：随机将372例(男性233例，女性139例)肝豆状核变性患者分为4组，分别予葡萄糖酸锌、DMSA、DMPS、EDTA，观察各组患者临床不良反应。结果：葡萄糖酸锌组出现不良反应5例(25.0%)，DMSA组38例(61.3%)，DMPS组27例(54.0%)，EDTA组89例(37.1%)。实验室指标显示DMSA主要显著降低血小板，EDTA和DMPS主要对白细胞抑制较明显，且EDTA能明显促进尿锌、铁、钙的排泄。结论：4种药物中葡萄糖酸锌不良反应最少见，EDTA不良反应最多见；EDTA及葡萄糖酸锌组有效率较低。
OBSERVATION OF THE ADVERSE DRUG REACTIONS OF
FOUR COPPER ANTAGONISTS
Han Yongzhu, Wang Xun, Yang Renmin
(Research Institute of Neurology,Anhui College of Chinese Medicine,Hefei 230031)
ABSTRACT OBJECTIVE：Comparison of the ADRs of four copper antagonists,zinc gluconate,mesodimercaptosuccinic acid (DMSA),sodium 2,3-dimercapto-1-propanesulfonate(DMPS),and sodium edetate(EDTA),in treatment of Wilson's disease.METHODS:372 patients with Wilson's disease were randomly divided to receive zinc gluconate,DMSA,DMPS and EDTA and the ADRs of these drugs were observed during treatment.RESULTS:The Occurrence of ADRs observed in the study were:25% for zinc gluconate,61.3% for DMSA,54.0% for DMPS and 37.1% for EDTA.Laboratory data indicated:BPC was significantly reduced by DMSA;WBC was significantly inhibited by EDTA and DMPS; and urinary zinc,ferrium and calcium excretion were increased by EDTA.CONCLUSION:Among the four drugs,zinc gluconate has the least ADRs,and EDTA has the most ADRs.
KEY WORDS Wilson′s disease; Zinc gluconate;Mesodimercaptosuccinic acid;Sodium 2,3-dimercapto-1-propanesulfonate;Sodium edetate; ADRs
肝豆状核变性(Hepatolenticular degeneration,HLD)是常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，采用驱铜药物治疗本病仍是常用的方法。国内外多数学者推荐青霉胺(D-PCA)为本病的首选药物［1］，但是青霉胺不良反应较多，且有5%～10%的患者产生耐药［1，2］，因此作者等近年分别以二巯基丁二酸胶囊(DMSA)、葡萄糖酸锌、二巯基丙磺酸钠(DMPS)和依地酸钙钠(EDTA)治疗HLD均取得满意疗效［3，4］。但此4种驱铜药的疗效不一，也均有不同程度的不良反应，报告如下。
材料与方法
1 一般资料
372例HLD患者皆为1990～1996年间住院确诊的病人，临床症状体征及铜代谢检查均符合诊断标准〔5〕。其中男233例，女139例；年龄6～58岁，平均20.98±8.78岁。病程1个月～23年，平均3.89±4.18年。临床表现分型参照我所分型法〔5〕。
2 方法
所有患者均于治疗前2周停服任何影响铜、锌、铁、钙等微量元素及宏量元素的药物，治疗期间一律予规定的低铜饮食。50例患者入院后用DMPS 5mg／kg加入10%葡萄糖溶液20～40ml稀释后缓慢iv，d1 q6h，d2 q8h，d3～d6为bid，6d为1疗程，共8个疗程，每2个疗程间休息2～4d；62例患者口服DMSA胶囊70mg/(kg*d)，bid共4周；240例患者予EDTA 50mg／kg加入5%葡萄糖溶液500～750ml稀释后静滴，qd,6d为1个疗程，每2疗程间隔2～4d，共6个疗程；20例患者口服葡萄糖酸锌560mg，共4周。治疗前后记录患者临床症状体征变化及各种不良反应，治疗期每日检测尿微量元素，每周检查血微量元素，周围血象，肝、肾功能及心电图等。统计学处理采用χ2检验和t检验。
结 果
1 实验室检查
1.1 4种驱铜药对血液微量元素的影响 葡萄糖酸锌能明显升高血锌水平(P＜0.01)，而对血铁、钙则无明显影响；DMSA、DMPS、EDTA对血锌、铁、钙均无影响(P＞0.05)。
1.2 4种驱铜药对尿微量元素的影响 24h尿微量元素检测显示，EDTA对锌、铁、钙均有明显促排作用(P＜0.01)，尤其对锌更为明显，约为疗前的10.7倍；DMSA、DMPS和葡萄糖酸锌则对锌、铁、钙均无明显促排作用。
1.3 4种驱铜药对周围血象的影响 葡萄糖酸锌对周围血象无明显影响；DMSA仅降低血小板(P＜0.01)，而DMPS、EDTA对红细胞、白细胞、血小板均有显著降低倾向(P＜0.01)，尤以EDTA组有10例白细胞减少至2.0×109／L左右，4例减少至1.5×109／L，1例产生粒细胞缺乏症。
1.4 4种驱铜药对肝肾功能的生化指标影响 DMPS组有3例出现ALT增高，EDTA组18例ALT升高，32例出现尿中少量红细胞、白细胞、蛋白尿。其他各治疗组治疗前后血胆红素、白蛋白、ALT、BUN、Cr等指标均无明显差异。
1.5 4种药物对心电图均未见明显影响
2 不良反应临床表现
见表1。
表1 4种驱铜药物不良反应的临床表现比较
| |
总
例
数
(n) |
恶心呕吐 |
食欲减退 |
腹胀不适 |
鼻齿出血 |
瘀点瘀斑 |
药 疹 |
发 热 |
皮肤潮红 |
口舌溃疡 |
关节酸痛 |
口唇异麻 |
(不良反应
总例数/发生率(%)) |
| 葡萄糖酸锌 |
20 |
4 |
4 |
4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
5 |
25.0 |
| DMSA |
62 |
4 |
10 |
7 |
22 |
12 |
2 |
2 |
6 |
2 |
6 |
2 |
38 |
61.3 |
| DMPS |
50 |
9 |
9 |
3 |
12 |
9 |
13 |
7 |
2 |
4 |
7 |
6 |
27 |
54.0 |
| EDTA |
240 |
34 |
40 |
23 |
41 |
20 |
37 |
30 |
20 |
19 |
32 |
11 |
89 |
37.08 |
20例口服葡萄糖酸锌HLD患者，14例获改善(70%)，5例(25.0%)出现不良反应；62例口服DMSA胶囊患者，48例(77.4%)获改善，38例(61.3%)出现不良反应；静注DMPS的50例中，39例(78.0%)获改善，27例(54.0%)出现不良反应；EDTA静滴240例中，症状改善140例(58.3%)，89例(37.1%)出现不良反应。不良反应出现率依次为DMSA＞DMPS＞EDTA＞葡萄糖酸锌(χ2＝18.691，P＜0.01)。所出现的不良反应中，以胃肠道、过敏反应、凝血系统不良反应为多见。胃肠道反应发生率依次为锌剂＞EDTA＞DMPS＞DMSA(χ2＝10.381，P＜0.025)；过敏反应依次为DMPS＞EDTA＞DMSA＞锌剂(χ2＝11.977，P＞0.05)；凝血系统不良反应依次为DMSA＞EDTA＞DMPS＞锌剂(χ2＝5.44，P＞0.01)。
讨 论
DMSA和DMPS均为巯基类金属络合剂，动物实验和临床研究证实对HLD的体内蓄积铜有促排作用，临床疗效也十分确切〔4，6〕。作者等曾以DMSA胶囊及DMPS钠盐注射剂治疗HLD，有效率分别达77.4%和80.0%。本文资料显示DMPS、EDTA、葡萄糖酸锌等对HLD均有良好的治疗效果。且4种驱铜药虽无青霉胺引致的严重肝、肾功能损害，但均有着程度不同的不良反应。
1 胃肠症状
葡萄糖酸锌有4例(20%)产生恶心、呕吐、纳差等胃肠道症状；DMSA 10例(16.1%)出现胃肠道不良反应。胃肠道不良反应以锌剂最多见(χ2＝10.38，P＜0.01)。
2 过敏反应
4组中3组病人见药物性皮疹、皮肤潮红、发热。DMPS组出现13例、DMSA组出现6例、EDTA组出现37例，分别占其不良反应总数的48.1%、15.8%、15.4%；锌剂组未出现过敏反应。表明DMPS过敏反应最多见(χ2＝11.9，P＜0.01)。
3 血液系统不良反应
血液系统不良反应临床表现以皮肤及鼻粘膜出血、皮肤瘀点瘀斑为多见。DMSA组出现22例，EDTA组出现41例，DMPS组出现12例，分别占其不良反应总数57.8%、46.0%、44.0%。锌制剂未见任何血液系统不良反应。实验室检查表明DMSA、DMPS和EDTA均有明显的抑制血小板的作用。DMPS和EDTA还对WBC、RBC有不同程度抑制作用，且2组分别有3例和4例WBC降至1.5×109／L以下，应引起注意。
4 肝肾损害
在锌剂和DMSA治疗组未出现肝、肾损害，与作者先前的观察结果一致〔3，4〕。DMPS和EDTA组分别出现ALT一过性升高3例和18例，EDTA组有32例(13.3%)患者尿中有少量红细胞、白细胞及蛋白尿。文献报道，DMSA进入体内能与Cu2+结合形成离解度低、毒性小的硫醇化合物排出体外，对肝、肾均无损害〔4〕。而EDTA在体内不代谢，约98%以原形从肾脏排出，大剂量EDTA能使肾脏部分重要酶系统内的金属离子被络合而失活，近端肾小管管壁细胞坏死脱落，甚至阻塞肾小管，引起中毒性肾病，临床出现尿蛋白，红细胞、白细胞及管型，严重者可发生肾功能衰竭〔5〕。
5 过度络合综合征
由于长期使用金属络合剂，体内某些微量、宏量元素被过多络合后从尿中排出，临床出现尿痛、关节酸痛、口角炎、阴囊炎、皮炎、寒战等过度络合综合征表现〔5，9〕。Henkin等曾报告口服D-PCA治疗HLD引起上述症状，证实与缺锌有关，补锌后均恢复正常〔8〕。本文资料显示除锌剂外其他3组排铜药均可出现此综合征，症状以关节酸痛、口角溃疡多见，且以EDTA最明显。实验资料也证实EDTA有明显促排锌、铁、钙的作用。各组于治疗间歇期补充钙、铁、锌剂后上述综合征表现均消失。
6 临床应用驱铜剂的几点体会
① 由于HLD是铜沉积引起全身各组织、器官不同程度损害，故选择驱铜剂时应尽量考虑已受损的脏器功能与可能产生的药物不良反应；②治疗过程需定期检查，以早期发现可能出现的不良反应。轻者如轻度白细胞减少，予核苷酸、辅酶A等治疗后大多可恢复；对肝、肾功能损害，进行性白细胞、血小板减少者，应暂停或更换药物；③强驱铜剂长期应用，可能出现过度络合综合征，尤以EDTA最明显，故应注意补充必需微量元素。
参 考 文 献
1 Walshe JM. Wilson's disease. In:Vinken PJ,Bruyn GW,Klawans HL.Hand book of clinical neurology. Vol.5. New York:EIsevier Science Publishers, 1986. 223～238
2 杨任民，鲍远程，江停战，等.青霉胺副反应的探讨.新药与临床，1986，5(2)∶91
3 杨任民，鲍远程，胡纪源，等.葡萄糖酸锌治疗肝豆状核变性31例.新药与临床，1989，8(4)∶201
4 张颖冬，杨任民.二巯丁二酸胶囊对肝豆状核变性的治疗评价.新药与临床，1990，9(2)∶73
5 杨任民.肝豆状核变性.第1版.合肥：安徽科学技术出版社，1995.167～168；183～185；244～245
6 Aposhian HV.DMSA and DMPS-water soluble antidotes for heavy metal poisoning. Ann Rev Pharmacol Toxical, 1983,23∶193
7 杨任民，鲍远程，杨兴涛，等.5种驱铜药对肝豆状核变性患者排铜效果的比较.新药与临床，1987，6(6)∶341
8 Lerner S.Taste dysfunction and penicillamine. J Amer Med Assn, 1976,236(3)∶250
9 孔祥瑞.必需微量元素的营养生理及临床意义.第1版.合肥：安徽科技出版社，1982.254～255
(收稿：1997—06—16 修回：1997—12—08)
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