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缺血性脑卒中的临床研究进展
基础医学与临床
BASIC MEDICAL SCIENCES AND CLINICS 1998，18（2）
薛 爽 焦劲松 周宝玉
（中日友好医院神经内科，北京 100029）
Abatract Recent advances in clinical reseach of the cerebral ischemic stroke were critically reviewed in thes paper ,The significances of the risk factors including the anticardiolipin antibody ,stationary cerebral infarction(SCI) ,lipoprotin and asymptomatic carotid stenosis were specially discussed .A comparison was also made on the early diagnosis of the ischemic stroke with TCD、TCCD、MRI、PET、 sPECT and DWI techniques ,It was suggested that the intravenous theombolysis using rt-PA in early stang was an effective therapeutic method for the ischemic stroki and the healing effect of the fraxiparine eas significantly better than that of control group after six-month treatment.
Key words ischemic stroke risk factor DWI theombolytic therapy
缺血性脑卒中为常见病多发病。许多国家高度重视，不断深入研究。本文就近年来与临床方面有关的研究进展综述如下。
一、危险因素
近代研究表明，缺血性脑卒中的发病过程及血栓前状态均与免疫机制有关，并发现卒中患者的血中含有抗心磷脂抗体（ACLA），这种抗体与缺血性卒中有明显的相关性，是危险因素之一。多中心的研究证明急性卒中患者的血中含有ACLA的可能性是其它人群的两倍。ACLA有IgM、IgG、IgA三型， IgM型是急性卒中后大量心磷脂释放刺激机体产生的免疫应答，与卒中的发生关系不大。 igG型ACLA水平的动态变化与病情的转归高度一致，其水平上升病情恶化，水平下降病情好转，是致病性自身抗体[1]。特别是小于50岁无卒中危险因素的脑梗塞患者，ACLA阳性可能是致病原因之一。国外报道小于50岁的脑梗塞患者ACLA阳性率明显高于大于50岁的脑梗塞患者[2]。与ACLA有关的脑梗塞经常复发，并且具有多灶性的特点。
静止性脑损害主要指静止性脑梗塞（SCI）和脑白质异常信号。头颅CT或MRI常发现无卒中史或与临床表现无关的梗塞灶称为SCI，主要为皮质下小动脉的梗塞。SCI是广泛的脑血管病变的标志之一。可作为中风的一个独立危险因素[3]。在老年人头部CT和MRI常有脑白质区的异常信号，MRI表现为长T2信号，目前认为与中风的危险因素及智能损害有关。高血压及多次外伤均可成为脑白质异常信号的原因。
无病状颈动脉狭窄也是缺血性卒中的危险因素。在颈部听到血管杂音或超声波检查可以发现无症状颈动脉狭窄，其每年的卒中发生率是1-2%，在大于45岁的人群，4-5%在颈部动脉叉处可听到杂音，大于75岁升高到6-8%[4]。
滥用违禁药也与缺血性卒中有关，国外已有一些病例报告，包括海洛因、安非他明、LSD、PCP及大麻等。但这方面的流行病学资料很少[4]。
在60-70年代，口服避孕药是缺血性卒中的危险因素，但最近的研究显示，口服小剂量的避孕药不会增加卒中的危险[4]。
高脂蛋白a(Lpa)是缺血性卒中的独立危险因素[5]。Lp(a)血清水平受多基因调控，只与遗传有关，除了应激情况外几乎不受其它因素的影响。其致病机理可能是在动脉内膜下沉积，参与泡沫细胞与斑块形成，以及抑制组织纤溶酶元激活物，降低纤溶功能，增加血栓形成的可能。目前已广泛应用Lp(a)测定作为动脉粥样硬化性疾病。如缺血性卒中的危险因素的指标。
洛桑卒中登记处对2738例病人的调查发现首次缺血性卒中后的早期复发率是4.4%[6]，与TIA一个月内及卒中一年后的危险度相近。对腔隙性卒中的调查显示其复发率低[7]。NIH卒中数据库专家对1273例缺血性卒中患者平均随访1.1年，发现一年复发率9.3%，二年为14.1%[8]。动脉粥样硬化致血栓形成的患者几乎都处于复发高危状态。年龄、高血压、吸烟、糖尿病、高胆固醇血症、广泛性颈动脉狭窄、心房纤颤、二尖辨狭窄、左心室功能不全和TIA，具有这些危险因素越多，卒中复发的危险越大[9]。
二、预 防
一级预防：针对未发生过卒中者的预防，如劝告吸烟者戒烟，控制肥胖和血脂异常，治疗高血压、糖尿病，改变不良饮食习惯等。
二级预防：预防有动脉粥样硬化或有血栓形成倾向的高危人群的再卒中。阿斯匹林（ASA）作为二级预防是有效的，可以减少卒中复发和死亡的危险，但在使用剂量上一直有争议，一般认为30mg/d与283mg/d同样有效。一个由英国科学家组织的研究对象10万人的全球性抗血小板疗法协作组的研究结果显示，ASA对老年和女性同样有效，中等剂量75-325mg/d是有效剂量，疗程越长疗效越显著，对有AS而无特殊禁忌的情况下终生治疗可能有益。但不主张用ASA用为一级预防。有作者提出在缺血性卒中的急性期使用ASA可能有使梗塞转变为出血危险的倾向[6]。
Ticlopidine（TP噻氯匹啶）是一种新型抗血小板聚集药，与其它抗血小板聚集药有着不同的作用机理，其疗效优于ASA，但常因副作用而终止使用。常见的副作用有腹泻、皮疹和粒细胞减少，停药后可恢复。使用TP需要定期查血，并且费用昂贵，一般不作为预防卒中的首都首选药，可用于对ASA治疗无效的患者。
颈动脉内膜切除术对有高度危险因素、新近有缺血性症状及颈动脉狭窄≥70%的患者能有效地预防死亡及致残性卒中的发生。对无症状颈动脉狭窄目前还有争议，因为血管造影和手术本身也有一定的危险性。
三、诊 断
1、TCD
以颅多普勒超声（TCD）已发展到可以探测固体栓子如血栓及血小板聚集物。在多普勒谱上，栓子表现为短时程高强度信号，检测脑循环中的无症状栓子可识别卒中高危人群，施行针对性治疗，在预防缺血性脑卒中方面具有重要意义。用TCD监测双侧大脑中动脉，每次30min，记录急性缺血性脑卒中患者的栓子出现频率[9]以及在心脏和颈动脉手术中和术后与脑电图同步监测脑血流动力学情况、栓子数量及相应的脑电波变化，可预测患者预后并指导医生及时采取治疗措施。
2、TCCD
以颅彩色双功超声（TCCD）检查是常规TCD技术的新发展[10]。与常规TCD比较有如下优点：TCCD检查可以观察到颅内解剖结构，操作者易于根据颅内解剖学标志识别所观察的血管、跟踪血管走行，可以校正超声角度，从而测得真实血流速度，可以改善检查结果的重复性，缺点与TCD相同，仍为声束不能穿透颅骨造成检查失败。因其具有无创、方便迅速的优点，为颅脑疾病的超声诊断开辟了新的前景。
3、MRA
磁共振血管造影（MRA）近年已广泛用于临床，可检查头臂动脉及颅底大血管的狭窄或闭塞，静脉窦血栓形成等。对患者无创、不需造影剂，又可同时显示双侧颈内动脉系统、椎基底动脉系统、Willis环和颅底动脉及其分支。但MRA尚不能取代脑血管造影。MRA仅可检查大动脉及其1-2级分支，对血管狭窄有病变夸大现象，生理条件的动脉转折MRA也会显示动脉变细。
4、脑功能显像
（1）PET
正电子发射断层扫描（PET）在急性脑梗塞发生后可以很快显示梗塞部位，不但可进行局部脑血流（rCBF）定量测定并能获得代谢方面的参数。急性脑梗塞时病灶rCBF明显下降，但脑有氧代谢率正常或略低，说明一旦恢复足够血流，脑细胞有可能恢复正常。用PET测得局部脑血流量和脑氧代谢率的阈值标准是12ml/100g.min和65μmol/100g.min[11]。如果测得梗塞部位脑组织血流和代谢低于上述标准脑细胞死亡是不可避免的，对判定预后和治疗效果有决定价值。
（2）SPECT
单光子发射断层扫描（SPECT）已能够进行rCBF的定量研究，为评价脑组织活力还需要有代谢方面的指标，在这方面SPECT也有很大进展，在双探头机上安装超高能准直器和电子符合线路可用FDG（氟代脱氧葡萄糖）进行代谢显像[11]。
（3）DWI
利用MRI进行脑功能显像是近来研究的热点。扩散MRI（DWI）是一种快速成像的MRI功能显像技术。DWI的原理是细胞外水分子扩散较快，细胞内水分子扩散较慢，应用扩散梯度磁场结合自旋回波可将二者加以区别。急性脑梗塞早期，由于细胞膜通透性增加，出现细胞内水肿，造成脑组织水分子的扩散变慢。动物试验证实脑缺血后几分钟即能检出缺血脑组织中水分的扩散减少而在DWI成像上表现为相应的高信号且无需造影剂。在急性脑梗塞的早期DWI显示的是缺血性损害的核心的部分，围绕核心的是半暗带，DWI尚不能区分缺血早期的半暗带，有学者设想用灌注扫描确定血流降低的组织，如果灌注过低区仍有正常的DWI信号，即可确定半暗带的范围，以此判断脑细胞的功能。但这一设想尚需许多基础和临床的工作给予证实。Warach等的临床研究显示急性期DWI异常和由常规MRI t2肯定的梗塞容积相关，同时发现DWI的异常范围随时间而增加。
上述多种脑功能显像均可用于脑梗塞的早期诊断，但PET价格昂贵，所用示踪核素需回旋加速器生产，不能广泛用于临床，更不能作为急诊常规应用，随着FDG sPECT在临床的应用，SPECT的前景看好[11]。功能MRI影像较前两者逼真，易于被临床医生接受，但能进行扩散和灌注成像的MRI机器费用较高，尚能普及。
四、治 疗
1、溶栓治疗
绝大多数脑梗塞是由于动脉闭塞所致，因此在诸多疗法中溶栓治疗使闭塞的血管再通应该是最有效的治疗方法，然而早期的临床研究结果令人失望，不仅出血频发，临床症状也无改善，虽如此人们仍在失败中不断探索，介入放射技术的发展为动脉溶栓创造了条件，第一个报告动脉内溶栓安全有效的是Dell zoppo等[14]，用尿激酶治疗8小时内发病的20名患者，15例闭塞的血管再通，其中10例症状改善，4例合并出血但无症状恶化。Zeumer等[15]用非随机，非盲法比较UK与tPA动脉内溶栓的效果，认为两者的血管再通率相似。动脉溶栓可增加局部药物浓度，减少用药剂量，在DSA下直接观察血栓崩解，一旦再通停止用药，便于掌握剂量，但动脉溶栓需要特殊的仪器设备和训练有素的放射技术人员，极易延误治疗时机。直到静脉溶栓的初步成功，才迈出了溶栓治疗的关键一步。在证实静脉溶栓的风险利益比，需要大样本，多中心、随机、双盲和有安慰剂对照的临床试验的检验，符合这一标准的研究目前共有5个，其中3个研究组采用链激酶溶栓，2个采用重组组织纤溶酶无激活剂。3个SK的研究组为多中心急性卒中意大利临床试验组，欧洲试验组和澳大利亚链激酶临床试验组。剂量均为150万单位静脉输入设治疗组和安慰剂组。病人为发病后4小时和6小时以内者。3个试验均由于明显高于对照组的颅内出血和死亡率而中止。试验结果使SK溶栓被否定。
两个rt-PA研究组为欧洲急性卒中协作研究和美国国立神经疾病与卒中研究所。ECASS选择发病后6小时内患者620名，rt-PA剂量1.1mg/kg，疗效用Barthel指数和Rankin评分评价，试验结果与SK的研究类似，NINDS对624名发病3小时内的病人分别给予安慰剂和rt-PA0.9mg/kg,10%以弹丸法静脉组药,其余静脉输入研究分两个阶段;卒中后24小时用NIH卒中量表评分；3个月后用4种评分法检查疗效。第一阶段的研究两组无显著差异，3个月后rt-PA组4种评分疗效均明显优于对照组（P＜0.001），40-80%的病人痊愈或基本痊愈，良好达30-50%，颅内出血高于对照组，死亡率两组无显差异。
NINDS的临床试验结果标志着脑梗塞已经有了有效的治疗方法，采用rt-PA超早期静脉溶栓可以使约半数病人恢复到病前状态，但是这种疗法有许多局限。首先病例选择不合适是危险的，因此目前rt-PA超早期静脉溶栓仅限于神经科医师或有神经科基础的专科医师使用。美国心脏组织脑卒中协会制定的有关原则[19]是急性缺血性卒中发病3小时内用rt-PA，用量用法同NINDS。诊断必须以CT为依据，起病时间不详或3小时，后不宜溶栓。凝血功能不全、长期用抗凝药、CT示大面积梗死，沟回消失，有占位效应、出血征象者不且溶栓。有NINDS提出的13种高危因素之一也不宜溶栓[18]。熔栓后体征恶化应首先考虑颅内出血，如有颅内出血应即停溶栓，输血小板或外科治疗。溶栓后30min内禁行鼻插管，24小时内禁导尿及使用抗凝剂。其次，rt-PA超早期静脉溶栓的时间窗为3小时以内，能够在3小时以内治疗患者只占极少部分，如何尽量缩短患者从发病到就诊时间以争取治疗时机是急待解决的问题，必须在高危人群及家属中进行宣传教育，提高他们的对卒中症状原识别和早期治疗的紧迫性并且解决迅速的CT和实验室检查，加强急诊的通讯联系。此外，CT和常规的MRI在脑梗塞发生的3小时内均不能显示病变部位，更不能估测脑细胞的活力。需要寻找敏感的早期诊断方法，建立一种标识帮助医生不仅根据发病后的时间而且根据受损组织的生理状态确定治疗是否有益。期待脑功能显像的发展将有助解决这一问题。
溶栓治疗的三大并发病是出血、再灌注引起的脑水肿及血管再闭。研制新一代溶栓药，提高选择性溶栓的效果，延长半衰期，减少剂量，使用脑保护剂将会使并发症减少，但无论如何我们可以说，缺血性脑卒中目前已经是可以治疗的疾病，只是治疗方法还不是最理想的。
2、抗凝治疗
抗凝治疗缺血性脑卒中已有较长的历史，对进展性卒中和脑栓塞有一定疗效。但由于出血的风险较大，使用受到限制，近年来新一代抗凝剂--低分子肝素研制成功用于临床，其与普通肝素相比在生物化学和药理学上有很多优异之处。低分子肝素以低剂量发挥较大的生物效力，半衰期长、不会增加出血风险并且使用方便。Richard kay[20]等在4家医院采用随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，选择发病48小时内的312例患者，采用高剂量，低剂量的低分子肝素和安慰剂治疗，腹部皮下注射共10天。在治疗后10天和3个月各组间的差异无显著性。在6个月的结果中，低分子肝素显示出剂量依赖性显著性疗效，死亡和未恢复人数也低于安慰剂组，分别为45%、52%和65%。
3、早期康复
缺血性脑卒中不仅发病率高，死亡率高，致残率也高。因此急性缺血性脑卒中的康复治疗已经引起了国内外的重视，或列入早期治疗方案中。早期康复对减轻后遗症、帮助患者神经功能的恢复和代偿有重要作用，在发病的急性期开始，3个月内效果最为显著，在康复以前患者的运动功能、言语障碍、认知功能障碍、构音、吞咽、大小便等各种功能障碍作全面的检查和评价。制定康复流程、康复目标和康复预测，一旦病情稳定即开始康复训练。今年我国已将早期康复作为九五攻关课题，开始多中心、大样本、随机、对照的临床研究，研究结果将对目前的临床治疗的产生影响。
4、其它
脑梗塞后数小时即可以出现脑水肿，目前控制脑水肿的药物可分为二类，一类为改变血浆渗透性的药物，如甘露醇、甘油、白蛋白和速尿等。近来研究发现20%甘露醇250mlt和125ml的作用一样，而后者的副作用减少。有作者发现缺血后半小时内应用白蛋白可减轻缺血性脑水肿，降低梗死体积。另一类药物可减轻脑水肿形成的脑组织的坏死，包括自由基清除剂、钙离子拮抗剂、兴奋性氨基酸拮抗剂和脑保护剂。
动物实验已证实体温降低32-34摄氏度对脑具有保护作用，低温使缺血坏死区面积减少，高温可增加梗塞的面积。体温每升高一度，脑代谢率增加5-7%，并引起血脑屏障通透性增加，增加脑水肿和氧自由基产生，临床观察也证实发病一周内体温轻度升高会引起神经系统后遗症的增加。高热患者的病残率高于体温正常者。脑梗塞急性期常有高热，原因主要是感染，很少由梗塞本身引起。因此应通过控制感染、维持水与电解质平衡、降温等手段使患者体温正常。人工降至低温可能引起心律失常，临床使用时需要较好的监护条件。
许多研究报告了脑梗塞初期高血糖可使乳酸中毒产物和血脑障碍通透性增加造成梗塞面积扩大及死亡率增高，因此一些学者建议发病24小时内的治疗最好不使用含有糖溶液，而用生理盐水、706代血浆、林格氏液等溶液代替。
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校对时间99-12-08轩趁喜
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