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泌尿选择性的概念
《国外医学》泌尿系统分册1999年第19卷第6期
兰州医学院第二附属医院泌尿外科（730030）
齐湘杰于刚综述 陈一戎审校
前列原良性增生引起的症状跟分布于前列腺、膀胱和尿道近端的α1受体有关，因此可用α1肾上腺素受体阻滞剂来治疗，但由于α1肾上腺素受体也分布于其他组织，临床应用时常产生许多严重的副作用，人们尝试发现能选择作用于相关α肾上腺素受体的阻滞剂，以避免这些副作用，即具有泌尿选择性（Uroselectivity）。本文从药理、生理和临床等方面阐述了泌尿选择性的概念。
关键词 前列腺良性增生 血压 α1肾上腺素受体
前列腺良性增生（BPH）可引起梗阻和刺激症状，梗阻症状跟前列腺增生引起的机械性梗阻和平滑矶张力增加引起的动力性梗阻有关，刺激症状跟膀胱排出受阻造成的功能紊乱有关[1]。目前，BPH、膀胱排出受阻和症状之间关系还不清楚[2]。即使切除前列腺消除了梗阻因素，各种刺激症状仍可存在。因此为了确切描述患者的症状，Abrams提出把这些症状称做下尿路症状（Lower urinary tract symptomsvcb LUTS）[3]。
一般认为LUTS跟分布于前列腺、膀胱和尿道近端的α1肾上腺素受体有关[4]，因此可把α1肾上腺素受体当做治疗的靶目标，用α1肾上腺素受体阻滞剂来减轻括约肌紧张程度和前列腺增生程度[5]，但由于心血管和神经系统也有α1肾上腺素受体分布，约10%的患者用药后可出现血压变化、头晕、乏力等副作用，为避免发生这些副作用，人们尝试发现能选择作用于相关α1肾上腺素受体的阻滞剂，该药物对治疗LUTS具有泌尿选择性，而对其他系统没有作用，以下从药理、生理和临床等方面对泌尿选择性的概念予以阐述。
1 泌尿选择性的药理特征
1.1 α1肾上腺素受体
受体克隆和人体组织药理学的研究表明人体α1肾上腺素受体至少存在三种亚型[6，7]α1A、α1B、α1D，其被克隆的受体分别被称做α1a、α1b、α1c。这三种受体跟哌唑嗪的亲合力高，因此又统成为α1H受体。越来越多的证据表明还存在一种跟哌唑嗪亲合力较低的受体，即α1L受体，目前已发现其存在于血管和前列腺平滑矶，但其具体特征还不清楚。
1.1.1 分布于前列腺和尿道的α1肾上腺素受体
肾上腺能、胆碱能、去甲肾上腺能及非胆碱能神经产生的递质或其调节产生的酶均可作用于围绕颈口的前列腺小囊和包膜[8]，肾上腺能神经释放去甲肾上腺素作用于前列腺平滑肌的α1肾上腺素受体使其紧张[9]，BPH患者尿道总压力约50%是由α1肾上腺素受体和α2受体在前列腺上都存在，但去甲肾上腺素引起的收缩效应主要跟α1肾上腺素受体有关[11]。
在BPH时，分布于前列腺的α1肾上腺素受体密度增加[12]，并且主要集中于基质[13]。现已证实，在人的前列腺上α1H受体和α1L受体均有分布[14]。分子克隆学的研究结果表明，在人的前列腺基质中α1H的三种亚型均有分布，其中α1a受体约占总数的60～80%。原位杂交的结果也证实在基质中α1a受体占优势。
α1A在体内调节前列腺的收缩[15]，但是其它亚型的作用也不能完全排除。有研究资料表明。α1A并不调节去甲肾上腺素引起的收缩反应，α1L受体调节收缩反应[16，17]。1996年，Kenny等人的研究结果也支持这一观点，他的研究还发现α1L和α1A有许多相似之处。也有研究资料表明α1H受体和α1L受体共同调节这一过程[18]，即调节同一受体的两种不同药理学反应[19]。
1.1.2 分布于逼尿肌的α1肾上腺素受体
在包括人在内的大多数物种的副尿肌上，引起舒张的β受体远远超过引起收缩的α受体，药物对α受体的刺激作用很小，因此逼尿肌对去甲肾上腺素的正常反应是舒张。1982年，Perlberg和Caine的研究发现，在膀胱代偿性肥大的患者中，25%的患者膀胱组织中引起舒张的β受体被引起收缩的α受体所替代，其症状表现为膀胱收缩过度[20]。1994年，Smith和Chapple研究处于梗阻状态的膀胱组织的α受体时，72份标本中仅有5份对去甲肾上腺素有反应[21]，这跟上述观点完全相反。因此α受体和β受体的变化有可能达到一种平衡而共同起作用，但它跟症状的关系还不清楚。
1997年，Walden等人发现在膀胱顶部、膀胱底部和三角区有大量α1A受体蛋白存在[22]，并指出α1A受体的功能在该区域起主要作用。但分布于逼尿肌的α1肾上腺素受体很少[23]，因此在正常生理条件下对膀胱的收缩作用值得怀疑。
1.1.3 分布于神经系统的α1肾上腺素受体
有研究资料表明，脊髓的α1肾上腺素受体既能参与泌尿系统的交感神经活动，也能参与下尿跌的副交感神经活动。脊髓阻滞麻醉后可使闭合尿道压下降47%[24]，由此可见交感神经活动在前列腺平滑肌活动中起重要作用。在没有尿流梗阻因素存在时，α1肾上腺素受体阻滞剂的治疗结果提示LUTS跟前列腺外的α1肾上腺素受体有关。对猫的研究发现，通过其交感和躯体神经的易化α1肾上腺素受体的强化，可控制和调节下尿路的活动[26]。无论是正常的猫还是膀胱因梗阻而代偿性肥大的猫，Doxazosin均能作用于脊髓或神经节水平而减弱膀胱的副交感神经活动，其作用在膀胱代偿性肥大时尤为明显。如果这些活动跟人的作用相似，我们也可把前列腺外的α1肾上腺素受体作为靶目标来治疗LUTS。
通过对猫老鼠等动物模型的研究发现，位于其膀胱的胆碱能神经末梢中也有α1肾上腺素受体存在[27，28]。因此，α1肾上腺素受体阻滞剂也可作用在神经节或神经连接之前发挥作用使乙酰胆碱释放减少。
1.2 M1受体
通过对小鼠的研究发现，在其膀胱副交感神经末梢上分布有突触前M1毒蕈碱受体，能在电刺激下参与一种自动易化活动，使乙酰胆碱释放增加。在膀胱功能亢进时，毒蕈碱的易化活动加强主要是由M1毒蕈碱受体调节的[29]。因此可把突触前M1毒蕈碱受体作为靶目标，以治疗膀胱功能亢进。如果这种突触前的易化活动仅局限于膀胱，那么作用于此处的药物将具有泌尿选择性。
2 泌尿选择性的生理特征
只有既降低尿流阻力又不影响血压等其他生理功能的药物才适合于临床治疗。各种α1肾上腺素受体阻滞剂对尿道压力的作用已在多种动物模型上得到证实，对血压的影响也在同一动物模型上得到证实[30]。虽然这些动物模型实验有一定的预见价值，但仍有较大局限性，因为从一种动物模型多得的结果跟从另一种动物模型获得的结果可能不同，并且跟人类最接近的动物模型还尚未确立。限制临床应用的副作用并不全是来自心血管系统，有些来自神经系统的副作用如头晕乏力等症状，在动物模型上也无法研究，因此动物模型实验无法充分预见其临床使用的价值。
3 泌尿选择性的临床特征
跟临床有关的泌尿选择性只能在人体上获得。α1肾上腺素受体阻滞对高血压患者的影响明显高于血压正常者。如果一种药物在影响高血压患者的尿道压力之前就明显影响血压，那么该药就没有泌尿选择性。但是该药对血压正常者却能降低尿道压力而不影响血压，又具有泌尿选择性。由于药物对不同组织的作用可明显不同，因此对泌尿选择性的定义应有一广义的理解，正如第三届国际BPH大会所提出的那样“对梗阻和下尿路症状的期望效果和副作用之比”，应把达到预期治疗效果药物剂量跟产生副作用的药物剂量之比作为指标，而并非是一“全”或“无”的概念。
4 临床应用
常见的α1肾上腺素受体阻滞剂有哌唑嗪、特拉唑嗪、Alfuzosin、Doxazosin、Tamsulosin、5-Me-Urapidil等。Kirby在研究中发现，Alfuzosin能使尿流率增加29%，刺激症状下降56%，平均总症状评分下降51%，对老年患者和高血压患者的血压也没有影响，对中枢神经系统的影响也很少，具有较好的泌尿选择性[31]。治疗量的哌唑嗪既能降低尿道压力也能降低血压；特拉唑嗪用药量到明显降低血压时仍不能降低尿道压力；Tamsulosin和5-Me-Urapidil均能选择性的作用于α1肾上腺素受体，Tamsulosin能同时降低血压和尿道阻力，5-Me-Urapidil对血压和尿道压力都没有明显的影响。JTH-601是近期发展的α1肾上腺素受体阻滞剂，对前列腺的亲合力比对血管的亲和力高10倍[32]。Recl15/2739也是近期发展的α1肾上腺素受体阻滞剂，对α1肾上腺素受体的选择性比其他α1肾上腺素受体阻滞剂都强[33]。
总之，一种药物具泌尿选择性是对相关泌尿系统的α1肾上腺素受体具有选择性，作用于泌尿系统达到预期效果而不影响其他系统的功能。有临床实际意义的泌尿选择性只能在人体上定义，并从对梗阻和下尿路症状的期望效果跟副作用之比来考虑。
参 考 文 献
1 Camin M.J Urol.1986;136:1～4
2 Shapiro E Lepor H,et al.Uro clin North Am,1995;22:285～290
3 Abrams P.New words for old:Urinary tract symptoms for prostatism.Br Med J,1994;308:929～930
4 Martin DJ,Angel I.Eur Urol,1998;2:12～18
5 Tolliet P,Bourin M.Therapie,1998;53:61～66
6 Hieble JP,Bylund DB,Clarke DE,et al.Pharmacol rev,1995;47:267～270
7 Graham RM,Perez DM,Hwa J,et al.Cire Res,1996;78:737～749
8 Hedlund P,Ekstrom P,Larsson B,et al.J Auton Nerv syst,1997;63:115～126
9 Caine M,Raz S,Zeigler M.Br J Urol,1975;47:193～202
10 Furuya S,Kumamotio Y,Yokoyama E,et al.J urol,1982;128:836～839
11 Anderssomn KE,Lepor H,Wyllie M.Prostate,1997;30:202～215
12 Nasu K,Moriyama N,Kawabe K,et al.Br J pharmacol,1996;119:797～803
13 Kobayashi S,Tang R,Shapiro E,et al.J Urol,1993;150:2002～2006
14 Maryama K,Fukutomi J,Chiba T,et al.Gen pharmacol,1996;27:1377～1381
15 Marshall I,Burt RP,Chapple CR.Br J pharmocol,1995;115:781～786
16 Ford APDW,Arredonewo NF,Blue DR,et al.Br J pharmocol,1995;114:24
17 Testa R,Guarneri L,Angelico P,et al.J pharmocol,1997;281:1284～1293
18 Maritin DJ,Angel I,Arbilla.Eur Urol,1998;2:12～18
19 Ford APDW,Arredondo NF,Biue DR,et al.Mol parmacol,1996;49:209～215
20 Perlberg S,Caine M.Urology,1982;20:524～537
21 Smith DJ,Chapple CR.Neurourol Urodyn 1994;13:414～415
22 Walden P,Durkin M,Lepor H,et al.J Urol,1997;57:1032～1038
23 Goepel M,Wittmann A,Rubben MC.Uro Res,1997;25:199～206
24 Furuya S,Kumaoto Y,Yokoyama E,et al.J Urol,1982;128:836～839
25 Danuser H,Thor K.J Uro,1995;153:1308～1312
26 Ishizuka O,Persson K,Mattiasson A,et al.Br J pharmacol,1996;117:962～966
27 Keast JR,Kawatani,De Groat WC.Am J Physiol,1990;258:44～50
28 Somogyi GT,Tanowitz M,de Groat WC.Br J pharmocol.1995;114:1710～1716
29 Somogy GT,de Groat WC.Life Sci,1999;64:411～418
30 Martin DJ,Lluel P,Guillot E,et al.J Pharmocol Exp ther,1997;282:228～235
31 Kirby RS.Eur Urol.1998;33:19～27
32 Takahashi M,Taniguchi T,Murata S,et al.J urol,1999;161:350～354
33 Buzelin JM,Delauche-Cavallier MC,Roth S,et al.Br J urol,1997;79:898～904
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