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绝经后骨质疏松症的药物治疗进展
国外医学·老年医学分册 1999年3月 第20卷 第2期
中国人民解放军第九八医院 程训民综述 余宗梅审校
摘 要 近年来对骨质疏松症的治疗有了明显的进展，临床所用的药物主要是抗骨吸收，少数是刺激骨形成的。前者尽管很少增加骨质量，但能显著降低骨折发生率；后者可增加骨密度，但对骨折的影响尚在研究中。本文综述了现用各药的功效及副作用，并简单讨论了绝经后骨质疏松症的发生机制和治疗时药物的选择。
关键词 骨质疏松症；药物治疗；骨折
骨质疏松是由于全身性骨量及骨组织结构的改变致使骨脆性增加，极易发生骨折的疾病。骨质疏松症是绝经后妇女的常见的疾病，严重影响了绝经后妇女的生活质量，绝经后骨质疏松症是可预防和治疗的疾病，但目前尚未引起人们的足够重视。本文综述了绝经后骨质疏松症的药物治疗研究近况。
1 绝经后骨质疏松症的发生机制
骨骼是一个代谢惰性的系统，但人的一生中一直存在着骨重建，在骨重建过程中，骨吸收与骨形成的量在健康人是基本平衡的。随着年龄增加，这种平衡被打破，尤其是女性在绝经后，由于卵巢功能衰退，内源性雌激素分泌减少，骨细胞上雌激素受体下降，骨吸收和骨形成之间的偶联出现缺陷。破骨细胞活性增强，骨小梁的吸收过程加快，吸收陷窝加深，与此同时，成骨细胞活性相对减弱，骨形成速度减慢，从而出现不可逆的骨丢失。导致骨小梁变薄和隙增宽，最终导致骨体积的减少和骨小梁彼此连结的破坏，从而造成骨质疏松[1]。缺少运动，膳食中摄入钙低、消瘦、嗜烟、酗酒、过早闭经、甲状旁腺功能低下、柯兴氏综合征及服用某些药物如肾上腺皮质激素和抗凝药物等是绝经后骨质疏松症的危险因素。此外，近来研究表明骨质疏松症与遗传有关，胶原Ⅰα1基因ss亚型较SS亚型者易于发生骨质疏松症。维生素D受体基因、白介质-6基因、转化生长因子-β基因的多态性也与骨质疏松有关[2]。
2 绝经后骨质疏松症的药物治疗
目前治疗骨质疏松症的药物主要有二大类，一类以减少骨吸收为主，又称为抗吸收药，包括雌激素、二磷酸盐和降钙素。由于骨重建过程中的骨吸收和骨形成存在着时间顺序，骨吸收在先，所以就存在重建空白，即骨质被吸收而尚示被新骨所替代的一段时间。绝以后骨质疏松症患者重建空白增加。抗吸收药物通过减少骨吸收，抑制新的骨重建发生，减少重建空白，增加骨密度。绝经后妇女应用抗吸收药后的2-3年，骨密度增加约5%-10%，但继续服用，不再增加。另一类药物以增加骨形成为主，包括氟化物和甲状腺激素肽。此类药物刺激新骨形成，形成的新骨充填于吸收陷窝，或沉积于未被吸收的骨表面，使骨密度增加，此类药物增加骨密度的作用与抗吸收药物相似，但连续用药，骨密度仍继续增加。
2.1 雌激素
关于雌激素替代治疗对绝经后妇女椎体骨折发生率的影响尚未见大规模临床实验报道。Lufkin等[3]等观察了75例绝经后骨质疏松症患者应用雌激素治疗1年，与安慰剂比较，椎体骨折的相对危险度为0.39，腰椎骨密度增加5.1%，骨更新量减少。双侧卵巢切除妇女口服雌激素替代治疗6-12年，骨丢失明显减少。
近年来一些前瞻性研究明显雌激素替代可减少骨折的发生率。骨质疏松骨折研究组的研究表明[4]，与安慰剂比较，雌激素替代治疗组骨折发生的相对危险度是0.66绝经后5年内开始治疗的效果更明显，且不受绝经年龄和同时服用的孕激素的影响。
雌激素替代治疗除具有防止骨丢失和骨折的作用外，尚具有减少更年期症状、预防缺血性心脏病、预防痴呆等有益作用。但也可引起子宫出血，增加患者子宫肌瘤和乳腺癌的危险及增加深静脉血栓和肺栓塞的发生率。
2.2 二磷酸盐
二磷酸盐是人工合成的非生物降解性焦磷酸盐和类似物，结构稳定。二磷酸盐吸收后，沉积于骨质矿化处和吸收陷窝。研究表明二磷酸盐可增加破骨细胞死亡，从而减少骨吸收，增加骨密度，减少骨折发生率，但其确切机制尚不清楚[5]。目前用于临床的二磷酸盐有依替磷酸盐（etidronate），阿仑磷酸盐（alendronate）、利塞磷酸盐(risedronate)等，这些药物的抗骨吸收能力互不相同。它们还不同程度地抑制骨矿化，骨骼对这类药的亲合力高，口服1次后吸收量的20-60%被骨骼所摄取，其余由尿排出。
小剂量间断应用依替磷酸盐可增加骨矿化，但大剂量持续使用作用与此相反。连续2周给予400mg/d的依替磷酸盐，随后补钙500mg/d，11周后可使腰椎骨密度增加4-8%，大转子骨密度增加2%，椎体骨折发生率显著减少[6]。
绝经后骨质疏松症应用阿仑磷酸盐10mg/d治疗3年，脊椎骨密度增加8.8%，股骨颈骨密度增加5.9%，骨更新量减少。用药物2个月内骨吸收下降最明显6个月内骨形成减少最多，再次骨折的发生率减少48%，且能防止身高下降。另一项为期2年的研究显示5mg/d阿仑磷酸盐增加骨密度的作用不低于雌激素替代治疗，且副作用少。Black等[8]对2027例至少有一次脊椎骨折的绝经后骨质疏松症患者进行了2年9个月的研究，开始2年应用阿仑磷酸盐5mg/d，随后增加至10mg/d，再次骨折的发生率减少47%。
人对二磷酸盐的耐受性一般很好，但可能发生胃肠道不良反应，少数发生腐蚀性食管炎，多发生在用药后一个月内，餐前二小时服药及服后多饮水可减少食管炎的发生和增加药物吸收，食管狭窄、食管失弛缓症或其它食管排空障碍的疾病患者禁忌应用，胃食管返流性疾病者慎用[9]。
2.3 钙和维生素D
老年人由于饮食减少，又缺少户外活动，很容易缺乏钙和维生素D。法国一项为期三年，纳入3270例绝经后妇女的研究表明，补钙1200mg/d和维生素D800IU/d，骨密度增加，股骨颈和其它非椎体骨折和发生率下降30%[10]。Dawson-Hughes等[11]给389例65岁以上的老年人口服钙剂500mg/d，维生素D700IU/d，椎体骨密度增加0.9%，股骨颈骨密度增加1.2%，骨折的发生率明显下降。
单独补充钙对绝经后的妇女，尤其是钙镊入低者，也有防止骨丢失和骨折的作用。Reid等[12]报道了86例绝经后的妇女补钙1000mg/d，治疗的四年间骨丢失持续下降，但有症状性骨折的发生率下降不明显。而另一项研究[13]发现60岁以上至少有一次骨折史的绝经后妇女补充钙1200mg/d，再次骨折的发生率减少59%。
2.4 降钙素
降钙素是一种由32个氨基酸残基组成的肽，由甲状腺C细胞产生。降钙素通过破骨细胞上的降钙素受体抑制骨细胞的作用，减少骨吸收，增加骨密度减少骨折发生率。临床应用的降钙素包括猪降钙素及合成的人、鲑和鳗鱼降钙素。对绝经后妇女，降钙素防止网状骨质的骨丢失的效果优于皮质骨，但每天至少需用200IU才能有效[14]。此外，降钙素还可作于治疗脊椎压碎性骨折引起的剧痛。但由于降钙素价格昂贵，且必须注射给药，恶心、潮红和腹泻等副反应常见，并且长期用药致使体内产生中和抗体使疗效降低，限制了临床应用。近来鲑鱼降钙素喷鼻剂的研究成功，使得临床广泛应用成为可能。但降钙素对于预防早期绝经后妇女的骨丢失，疗效不佳[15]。
2.5 氟化钠
利用骨形成和骨吸收的生化标志物研究发现，应用氟化钠后骨形成明显增加，而骨吸收无明显变化。但氟化钠刺激骨形成的机制尚不清楚。90年代初报道202例绝经后骨质疏松症患者应用氟化钠治疗四年，腰椎骨密度每年增加8%，对椎体骨折的发生率无明显影响。但近年有报道氟化钠可明显减少椎体骨折发生率[16]。
2.6 雷洛昔芬（Raloxifene）
雷洛昔芬是一种同时具有雌激素激动和雌激素拮抗的活性药物，即所谓的选择性雌激素受体调节剂[17]。它们对骨骼具有雌激素的性质，但在乳腺和子宫内膜中则有拮抗剂的作用。一项为期二年的研究表明[18]，雷洛昔芬减少骨吸收，使腰椎和大转子骨密度增加2.4%，血清低密度脂蛋白脂固醇浓度下降，并且无刺激子宫内膜生长的副作用。对骨折的影响尚在研究中。
2.7 甲状腺旁腺激素肽
甲状腺旁激素肽可刺激骨形成，应用甲状腺旁激素肽治疗二年，椎体骨密度增加，但股骨颈的骨密度变化不大，对骨折发生率的影响尚不清楚[19]。34例接受雌激素替代治疗的患者，同时应用甲状腺旁腺激素肽三年，腰椎骨密度增加13%，大转子骨密度增加3%，椎体畸形的发生率显著下降[20]。
3 治疗药物的选择
对于有骨折的危险的妇女，尤其是已经发生过小的非外伤性骨折，骨密度减少者均应积极治疗。首选雌激素替代治疗，由于治疗停止后，雌激素的作用很快消失，所以应长期治疗，用药至少五年以上。用药时注意其副作用。也可选用二磷酸盐，尤其是雌激素治疗后出现副作用者。目前尚无证据表明雌激素和二磷酸盐联合应用的疗效优于单独用药。在应用雌激素或二磷酸盐时，适当补充钙和维生素D可增加其疗效。在腰椎骨折的急性期可适当应用止痛药和护腰支撑固定，如果效果不佳，应短期卧床休息和试用降钙素治疗。
更年期妇女应每天增加钙的摄入，戒烟、戒酒，对于户外活动少者应补充维生素D。适当进行锻炼如步行，避免举重物、跳跃、瘦弱者可应用护腰预防腰椎骨折。
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(1998-06-23 收稿)
校对时间 99-12-08 轩趁喜
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