| 拉司太特为主的联合化疗治疗晚期恶性肿瘤137例
中国新药杂志 1998年第2期第0卷 新药与临床
作者：张湘茹 孙燕 张和平
单位：(拉司太特临床研究协作组)
关键词：鬼臼乙叉甙；肺肿瘤；淋巴系统肿瘤；药物疗法
摘要 目的：验证拉司太特胶囊的临床疗效和探索一些新的适应症如治疗非小细胞肺癌、食管癌等。方法：采用以拉司太特为主的联合化疗治疗晚期恶性肿瘤160例，可评价者137例。结果：总有效率55.5%。对小细胞肺癌有效率70.4%，对非小细胞肺癌有效率29.5%，对恶性淋巴瘤有效率69.6%，对乳腺癌、食管癌和胃癌的有效率分别为4/7、3/5和2/4。剂量限制性毒性为骨髓抑制，消化道反应中度，对肝、肾功能无明显影响。影响疗效的因素分析显示初治者与复治者有效率相仿；并且在11例曾用过静脉VP-16治疗者中，有效率63.6%；表明口服VP-16与既往使用过的化疗药无交叉耐药性。结论：以拉司太特为主的联合化疗疗效好，毒副反应可以耐受。
ORAL ETOPOSIDE(LASTET) IN TREATMENT OF 137 CASES OF
ADVANCED MALIGNANT TUMOURS BY COMBINED CHEMOTHERAPY
Zhang Xiangru, Sun Yan, Zhang Heping
(The Group of Clinical Study on Lastet)
ABSTRACT OBJECTIVE：To evaluate the efficacy of etoposide and to explore its new indications in combined chemotherapy.METHODS:The study was conducted in 160 patients with malignancies. They were treated with combined chemotherapy containing oral etoposide and 137 of them were evaluated.RESULTS:Total effective rate was 55.5%. The effective rate for individual disease was:70.4% for small cell lung cancer, 29.5% for non-small cell lung cancer, 69.6% for malignant lymphoma, 4/7 for breast cancer, 3/5 for esophageal cancer, and 2/5 for gastric cancer. The effective rate was similar in patients treated or untreated previously with this agent. The dose limiting toxicity was myelosuppression, moder-
ate gastrointestinal toxicity, and no obvious effects on liver or kidney functions.CONCLUSION:Excellent therapeutic effect has been achieved by oral etoposide in treatment of advanced cancers by combined chemotherapy.
KEY WORDS Oral etoposide; Lung neoplasms; Malignant lymphoma; Drug therapy
拉司太特是日本化药株式会社研制的鬼臼乙叉甙(足叶乙甙，etoposide, VP-16)口服软胶囊，大量临床资料表明其生物利用度高，在小细胞肺癌(SCLC)、恶性淋巴瘤、胃癌等恶性肿瘤治疗中具有一定的优势。为验证拉司太特在我国的临床疗效，探索治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、食管癌等一些新的适应症，1995年2月～1996年6月拉司太特临床研究协作组进行了以拉司太特为主的联合化疗治疗晚期恶性肿瘤的研究，现将近期疗效报告如下。
资料和方法
1 病例选择
全组共治疗晚期恶性肿瘤160例，可评价病例数137例。均有病理或细胞学证实；有可测量的临床观察指标；卡氏评分＞60分，预计生存3月以上；化疗前血象及肝、肾功能正常；近1月内未行抗肿瘤治疗；治疗至少2周期以上。男性98例，女性39例；年龄25～83岁，中位年龄59岁；初治者95例，复治者42例。SCLC 54例(局限期36例，广泛期18例)，NSCLC 44例，恶性淋巴瘤23例，乳腺癌7例，食管癌5例，胃癌4例。
2 用药方法
2.1 SCLC CE方案：卡铂300mg/m2静滴，d1;po拉司太特50mg/m2，d1～d14；21～28d为1周期，用2～3周期。
2.2 NSCLC ED方案：po拉司太特50mg/m2，d1～d14；顺铂50mg静滴，d1～d3(配合水化)；21d为1周期，用2～3周期。
2.3 恶性淋巴瘤 CHEP方案：环磷酰胺750mg/m2静冲，d1;阿霉素30～40mg/m2静冲，d1；po拉司太特50mg/m2，d1～d14;po强的松60～100mg/m2，qd,d1～d5;21d为1周期，用2～3周期。
2.4 胃癌 EAP方案：po拉司太特50mg/m2，d1～d7；阿霉素15～20mg/m2静冲，d1,d8;顺铂40mg/m2静滴,d2,d9；21d为1周期，用2～3周期。
2.5 食管癌 CEP方案：卡铂300mg/m2静滴，d1;po拉司太特50mg/m2，d1～d14；im平阳霉素8mg,d3,d6,d10,d13;21～28d为1周期，用2～3周期。
2.6 乳腺癌 C(P)E方案：卡铂300mg/m2静滴，d1或顺铂50mg静滴，d1～d3(配合水化)；po拉司太特50mg/m2，d1～d14;21～28d为1周期，用2～3周期。
3 疗效和毒性评价
按照WHO(1981)制订的疗效评价标准评定疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(S)和进展(P)，毒性评价按照WHO制订的毒性反应分级进行。
结 果
1 近期疗效
拉司太特为主的联合化疗结果见表1。
表1 以拉司太特为主的联合化疗疗效
| 病 种 |
n |
疗效(例数) |
CR+PR(%) |
| CR |
PR |
S |
P |
| SCLC |
54 |
6 |
32 |
10 |
6 |
38(70.4) |
| 局限期 |
36 |
5 |
21 |
7 |
3 |
26(72.2) |
| 广泛期 |
18 |
1 |
11 |
3 |
3 |
12(66.7) |
| NSCLC |
44 |
|
13 |
23 |
8 |
13(29.5) |
| 恶性淋巴瘤 |
23 |
2 |
14 |
4 |
3 |
16(69.6) |
| 乳腺癌 |
7 |
|
4 |
3 |
|
4/7a |
| 食管癌 |
5 |
|
3 |
1 |
1 |
3/5a |
| 胃 癌 |
4 |
|
2 |
1 |
1 |
2/4a |
| 总 计 |
137 |
8 |
68 |
42 |
19 |
76(55.5) |
a:因病例数少，故不计算总有效率
2 不良反应
剂量限制性毒性为骨髓抑制，见表2。对白细胞影响最大，白细胞下降占63.4%，Ⅲ、Ⅳ度占17.5%；血红蛋白下降占43.8%，其中Ⅲ、Ⅳ度占9.5%；对血小板的影响相对为低，血小板下降占27.0%，Ⅲ、Ⅳ度占8.7%。消化道反应较常见，发生率为77.4%，转氨酶升高占5.8%，Ⅰ度尿素氮升高1例。
表2 不良反应
| 不良反应 |
n |
WHO分级例数(%) |
| 0 |
Ⅰ |
Ⅱ |
Ⅲ |
Ⅳ |
| 血红蛋白下降 |
137 |
77(56.3) |
29(21.2) |
18(13.1) |
9(6.6) |
4(2.9) |
| 白细胞下降 |
137 |
50(36.5) |
35(25.5) |
28(20.4) |
21(15.3) |
3(2.2) |
| 血小板下降 |
137 |
100(72.9) |
16(11.7) |
9(6.6) |
8(5.8) |
4(2.9) |
| 恶心/呕吐 |
137 |
31(22.6) |
76(55.5) |
27(19.7) |
3(2.2) |
| 口腔溃疡 |
137 |
132(96.4) |
|
5(3.6) |
|
|
| 脱 发 |
137 |
91(66.4) |
25(18.2) |
21(15.3) |
|
|
| 周围神经毒性 |
137 |
135(98.5) |
2(1.5) |
|
|
|
| 转氨酶升高 |
137 |
129(94.2) |
6(4.4) |
1(0.7) |
1(0.7) |
|
| 尿素氮升高 |
137 |
136(99.3) |
1(0.7) |
|
|
|
3 影响疗效的因素
对影响疗效的因素进行分析。各年龄组疗效相近，男女疗效相仿。初治者有效率为55.8%，复治者有效率54.8%，二者间差异无显著性。拉司太特实际剂量50mg/d用10～20d，有效率48.8%；75mg/d用10～14d，有效率61.7%；100mg/d用10～14d,有效率为52.8%，三者间差异无统计学意义。
讨 论
VP-16是鬼臼毒的半合成衍生物，作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，形成药物-酶-DNA三者之间稳定的可裂性复合物，而干扰DNA拓扑异构酶Ⅱ对损伤DNA的修复作用。实验发现，VP-16与拓扑异构酶Ⅱ的相互作用和对DNA损害作用可随VP-16的消除而逆转〔1〕，因此，延长VP-16的作用时间，可能增强其抗癌活性。对SCLC的研究也显示，同样总剂量的VP-16分5d给药优于1d用药的结果〔2〕，而多天给药提高疗效的原因与VP-16血浆水平在1～3μg/ml的持续时间有关，从而为VP-16低剂量长疗程给药提供了理论依据。
拉司太特为日本生产的口服VP-16胶囊，单药口服对SCLC、恶性淋巴瘤等均有较好疗效，尤其本品服用方便，适于门诊病人和老年人是其突出优点。因此，研究以拉司太特为主药组成的联合化疗对晚期恶性肿瘤的疗效有其临床和实用意义。Gampel等〔3〕采用卡铂300mg/m2+口服VP-16 100mg,qd,连服10d治疗20例SCLC，局限期8例，广泛期12例。结果CR为25%，PR为30%，总有效率55%。孙燕等〔4〕采用卡铂300mg/m2＋静脉VP-16 100mg连用5d治疗81例SCLC，总有效率64.2%。本作者等〔5〕采用卡铂300mg/m2+国产口服VP-16 150mg连用5d或100mg连用10～14d治疗SCLC 35例，有效率57.1%；同时的对照组为卡铂+静脉VP-16治疗SCLC 27例，有效率55.6%。本试验总有效率70.4%，高于上述结果。口服VP-16对NSCLC也有一定疗效。Tanaka等〔6〕采用口服VP-16 40mg/m2连用21d+顺铂80mg/m2 d1治疗初治NSCLC 33例，9例获PR，有效率27.3%。Miller等〔7〕采用口服VP-16 50mg/m2连用21d+顺铂100mg/m2 d1治疗32例NSCLC，CR 3例，PR 10例，有效率41%。本组治疗NSCLC 44例，有效率29.5%，与国外结果相近。本组拉司太特对恶性淋巴瘤有效率69.6%，疗效满意，对食管癌有效率3/5，对乳腺癌有效率4/7，对胃癌有效率2/4，因病例数少，尚有待进一步临床研究。
口服VP-16的低剂量长疗程给药，使其在复发和难治性SCLC中显示出满意疗效，与静脉VP-16无交叉耐药性更增加了本品的应用范围。本组资料影响疗效因素分析显示初治者与复治者疗效相仿，表明口服VP-16与曾使用过的化疗药间缺少交叉耐药性，作为某些肿瘤治疗的二线用药仍有一定疗效。本组42例复治者中，11例曾用过静脉VP-16，其中7例有效，有效率63.6%，说明口服VP-16与静脉VP-16间无交叉耐药性。本组拉司太特50，75和100mg/d 3个剂量组中，以75mg/d有效率最高，低于及高于此剂量有效率均下降，虽然3者间差异无显著性，但似可提示应注意口服VP-16剂量的选择，在有效的血药浓度范围内才能提高疗效。目前正在进一步探讨口服VP-16在联合用药中的地位及最适给药方法。关于口服VP-16与紫杉醇联合用药的Ⅰ期研究，Perez等〔8〕推荐口服VP-16 50mg,bid连用10d，紫杉醇150mg/m2，3周1次；而Boyer等〔9〕则推荐给Ⅱ期的剂量为口服VP-16 100mg/d，连用5d，紫杉醇200mg/m2，3周1次。
拉司太特为主的联合化疗治疗晚期恶性肿瘤共137例，总有效率55.5%，限制剂量性毒性为血液学毒性，消化道反应中度，对肝、肾功能影响轻微，因此拉司太特具有临床应用价值。
拉司太特临床研究协作组：
中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院 孙燕 张湘茹 张和平；北京医院 许佩珉；北京胸部肿瘤研究所 朱允中；北京丰台铁路中心医院 李秀华；北京医科大学人民医院 张嘉庆；北京广安门医院 林洪生；天津第二中心医院 李维廉；天津肿瘤医院 李丽庆；北京市肿瘤医院 勇威本；北京复兴医院 杨莹；解放军307医院 鲍云华
参 考 文 献
1 Long BH, Musial ST, Brattain MG. Single-and double-stra-
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2 Slevin ML, Clcark PI, Joel SP, et al. A randomized trial to evaluate the effect of schedule on the activity of etoposide in small cell lung cancer. J Clin Oncol, 1989, 7(9)∶1333
3 Gampel O, Younes RN, Vernieri JP, et al. Treatment of small cell lung cancer (SCLC) with carboplatin (cp) and po etoposide (vp): a phase Ⅱ study. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol, 1995,14∶A1117
4 孙燕，李利亚，张频，等.卡铂临床试用总结.实用肿瘤杂志，1990，5(增刊)∶1
5 张湘茹，祝浩强，徐嘉彰，等.鬼臼乙叉甙软胶囊治疗恶性肿瘤的临床验证报告.中华肿瘤杂志，1995，17(6)∶454
6 Tanaka T, Fukuda M, Hayasaka S, et al. Chronic daily dosing of oral etoposide in combination with cisplatin for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol, 1992, 7∶286
7 Millor AA, Tolley EA, Niell HB, et al. Pharmacodynamic model for prolonged oral etoposide in combination with intravenous cisplatin in advanced non-small cell lung cancer. Proceedings of the American Association for Cancer Research, 1992,33∶3151
8 Perez EA, Coe T, Turrell C, et al. Oral etoposide followed by intravenous taxol: A phase I trial in advanced solid tumors. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol, 1995, 14∶A1514
9 Boyer M, Olver I, Millward M, et al. Phase I study of two schedules of taxol (T) and oral etoposide (E) in patients (PTS) with small cell (SCLC) or non-small cell (NSCLC) lung cancer. Proceedings of ASCO, 1996, 15∶390
(收稿：1997—05—08 修回：1997—10—08)
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