治疗性疫苗治疗慢性乙型肝炎的研究进展

临床肝胆病杂志 1998年5月第14卷第2期

仝文斌 张春英 陶其敏

　　慢性乙型肝炎病毒感染及其所致疾病是严重危害我国人民身体健康的主要传染病之一，除干扰素有一定疗效外，目前仍无实际可用的治疗手段和药物。近年部分国内外学者开始寻求应用基因疗法和免疫疗法等生物新技术治疗乙型病毒持续性感染状态，本文仅在免疫治疗慢性乙肝中的疫苗治疗方面作一介绍。

　　HBV的治疗性疫苗和预防性疫苗有一定的区别。从疫苗的免疫时间来看，预防性疫苗是在机体未遭受到病毒攻击之前就已经接种，它可以使机体产生细胞及体液免疫，也就是说当病毒侵入机体时，机体已处于保护性的抗感染状态，因而它的主要作用在于预防病毒的感染；而治疗性疫苗的应用目的则是治疗已被HBV感染的个体，它是在机体已经感染了病毒之后再注射的疫苗，此时，机体内已经有病毒抗原的存在，只是由于机体免疫反应的部分缺陷而不能发挥有效的清除病原体的作用，治疗性疫苗治疗的目的就是通过某种途径来弥补或激发机体的免疫反应从而达到清除病毒的治疗反应，也就是说治疗性疫苗是针对机体的某种免疫系统反应的缺陷而设计的一种治疗性药物。近年来，已以有了关于对慢性乙型肝炎用疫苗进行治疗的研究报告，Pol、Schirmbeck 、Hervas –Stubbs以及 Byars等分别用预防性疫苗合用其它药物，改进结构的新型佐剂进行了动物实验和人体初步试验，取得了一定的成功。

　　1 用预防性疫苗合用其它药物治疗慢性乙型肝炎 1994年Pol_[1]报道用Gen HevacB疫苗对32例慢性活动性HBV复制导致的慢性乙型肝炎患者进行治疗，治疗6个月后，12/32 HBV DNA转阴，3/32 HBV DNA下降，与HBV感染后每年自然转阴率7%相比具有显著性差异。对这15例疫苗治疗有效的病人又进行标准的抗病毒治疗，有8例HBV DNA持续转阴；而对疫苗治疗无效的17名患者干扰素治疗后只有3例HBV DNA终止复制，整个疗程18/32有效，9/32HbsAg消失，而且疫苗接种无不良反应，病人也没有免疫复合物相关疾病发生的迹象。

　　 2 用改进结构的新型疫苗克服与Ⅰ类或Ⅱ类MHC分子有关的免疫反应缺陷 Hervas –Stubbs等^[1]于1994年报道通过将HbsAg与MHCⅡ类分子识别的T辅助细胞决定簇联结来克服对HbsAg的无应答，作者将可被SJL/J小鼠识别但不被B_10M小鼠识别的Ⅱ类分子抹香鲸肌红蛋白106-118aa（FIS）与HbsAg偶联，以单独的HbsAg 及HbsAg加FIS分别对这两种小鼠进行免疫，发现单独用HbsAg两种小鼠均无反应；但加上FIS后7/9的SJL/J小鼠产生抗体，而B_10M小鼠则无反应。1995年Vitelol等^[3]也报道用一种含T辅助细胞识别位点、细胞毒性T细胞识别位点及脂质体三种成份的HB疫苗进行动物实验和人体实验，结果发现三种成份组合的新疫苗有明显增强CTL位点抗原性的作用，且CTL的反应和CTL识别位点抗原的剂量有明显的相关性，对照组则无此反应。德国的Schirmbeck^[4]则于1995年报道经十二烷基硫酸钠处理后的HB疫苗可以明显地增强激发CTL的细胞反应。另外，闻玉梅等^[5，6]也曾发现用抗原—抗体复合物型治疗性疫苗通过改变抗原呈递过程，激活耐受动物的免疫应答从而打破了动物的免疫耐受状态，最终使HBV DNA得以被清除。

　　3 新型免疫佐剂的研究和应用 目前在疫苗的实际应用中普遍使用的还是氢氧化铝佐剂，氢氧化铝的应用中尽管有很多不足，但仍在广泛使用，这主要是因为预防性疫苗是针对儿童在内的健康人群体，所以安全性是首要的考虑的因素。虽然近些年来有了很多的新型佐剂，但多数由于其毒副作用而未被接受。而用于治疗方面的药物是允许有一定的毒副作用的，因而对于治疗HBV持续携带者来说，作为一种药物的治疗性疫苗，可允许其佐剂有一定程度的毒副作用，这样在临床上也就有较大的可能选择，目前发展起来的几种新型佐剂，包括生物活性成份以及合成的大分子等。Byars等^[7]于1991年报道以含胞壁酰二肽苏氨酰衍生物的syntex 及氢氧化铝佐剂对HBV重组疫苗免疫小鼠的辅助作用。结果表明：SAF可能比氢氧化铝更为显著地增强机体对疫苗的体液及细胞免疫反应性。SAF若能用于治疗慢乙肝则具有以下的优点：（1）减少疫苗的注射次数；（2）减少疫苗的用量（1/10氢氧化铝为佐剂用量）；（3）促进细胞介导的免疫反应；（4）增强抗-HBs亚型抗体的产生；（5）使基因因素造成的无反应者产生免疫反应。另外，Schirmbeck等于1995年报道用含脂质成份的疫苗进行实验，发现脂质体除可增强机体的体液及细胞免疫反应外，还可延长抗原排出时间，经吞噬细胞作用后可产生一定的数量的供抗原呈递细胞利用的抗原从而更有利于机体对病原体的清除。

　　对持续性HBV携带状态及其所致各种肝脏疾患，至今仍无令人满意的、有效的治疗药物和手段。目前常规应用的干扰素治疗又因为其价格昂贵、毒副作用大、治疗方式复杂而不能得到广泛应用，而且对于中国的慢乙肝患者干扰素治疗的效果又无法让人乐观。因而在我国目前迫切需要研制出有效、价廉、毒副作用小的抗乙型肝病毒药物。而通过对原有的预防性乙肝疫苗抗原进行加工、改进和应用对T细胞有较强的诱导作用的免疫佐剂来对慢性乙肝患者进行免疫治疗则可能成为较有前景的方法之一。当然对这一领域的研究也相对较为困难，因为可能会有许多因素（如治疗用疫苗的剂量、免疫次数的不同以及病人的个体差异、HBV病毒的突变等）影响治疗效果，因而这也就要求我们更加重视实验室研究和临床治疗紧密相结合，对各种不同的文案分别进行深入的研究，以期能够找到一种适用于我国慢乙肝患者的较好的治疗药物和手段。

参考文献

1. Pol ,S .Immunotherapy of chronic hepatitis B by anti HBV vaccine.Biomed & pharmacother ,1995,49:105
2. Hercas-Stubbs ,S ,Berasain C ,Golvano J ,et al .Overcoming classⅡlinked nonresponsiveness to hepatitis B vaccine ,Vaccine,1994,12(10):867
3. Vitiello A ,Ishioka G ,Grey H .M.et al .Development of a lipopeptide based Theraputic Vaccine to Treat Chronic HBV Infection .J Clin Invest,1995,95:341
4. Schirmbeck ,R Deml L Melbr ,k et al .Priming of class I-restriced cytotoxic T lymphocytes by vaccination with recombinantproteinantigens .Vaccine,1995,13(9):857
5. Wen Y ,M Xiong S ,D and Zhang W,Solid Matrix antibod antigen complex can clear virema and antigenemia in persistent duck hepatitis B virus infection .J gen Virology ,1994,75:335
6. Wen Y ,M ,Guo S Q ,Zhang W et al .Enhanced immunogenecity in mice with hepatitis B vaccine commplexed to human hepatitis B immunoglobulin Chinese Medical journal .1994,107:741
7. Byars N E ,Nakano G ,Welch M et al .Improvement of hepatitis bvaccine by the use of a new adjuvant .Vaccine ,1991,9:309

(收稿：1997-01-06，修回：1997-02-01)

校对时间 99-12-08 轩趁喜