两种选择性COX-2抑制剂治疗类风湿关节炎和骨关节炎的临床比较

　　中华风湿病学杂志2000年第4卷第6期

　　戴生明　韩星海　施冶青　刘彧　蔡青　孟济明

　　关键词：COX-2抑制剂；治疗；类风湿关节炎；骨关节炎

　　非甾体抗炎药(NSAID)对关节炎性疾病有较好的抗炎镇痛疗效而被广泛使用。但由于副作用较多，尤其是胃肠道副反应，而限制了该类药的长期应用。对环氧化酶(cyclooxygenase，C oX)的抑制作用，既是NSAID治疗作用的基础，也是其不良反应的基础。自从发现了COX的两种亚型即COX-1和COX-2，便引出了一种学说：某种NSAID若能选择性抑制COX-2，则其胃肠道毒性将大大减小，而疗效不受影响^［1］。尼美舒利(nimesulide)和美络昔康(me loxicam)是近年新上市的NSAIDs，据文献［2-6］报道它们对COX-2具有较高的选择性。为考察它们的疗效和安全性，我们比较了尼美舒利和美络昔康对类风湿关节炎(rheumatoid ar thritis，RA)和骨关节炎(osteoarthritis，OA)的疗效和副反应。

　　1　资料与方法

　　1.1　病例选择：所有RA和膝OA病人均为本院风湿科门诊或住院患者。RA的诊断根据美国风湿病学会1987年分类标准，所选病例均为活动期RA，Ⅳ期患者或服用激素者除外。膝OA的诊断根据美国风湿病学会的临床标准，即①1个月来大多数日子膝痛；②关节活动时有响声；③晨僵＜30 min；④年龄≥38岁；⑤膝关节骨性肿胀伴弹响；⑥膝关节骨性肿胀不伴弹响。符合①、②、③、④或①、②、③、⑤或①、⑥者可诊断膝OA。剔除失访者后，197例RA和159例膝OA患者的年龄、性别、病程等基本情况见表1。受试者无严重的心、肝、肾、肺等器 官疾患及无活动性溃疡史。

表1　病人的基本情况

　　1.2　方法：本试验为开放对照试验，RA及OA病人随机分为两组。试验前停用其他NSAID，服用安慰剂进行为期7 d的清洗，然后进入试验，共观察4周。RA：尼美舒利(广东健力宝药业)100 mg口服，每日2次，于早、晚餐后服用；美络昔康(勃林格殷格翰)15 mg 口服，每日1次，于早或晚餐后服用。OA：尼美舒利100 mg口服，每日2次，于早、晚餐后服用；美络昔康7.5 mg口服，每日1次，于早或晚餐后服用。在试验过程中不加用具有抗炎、镇痛和免疫调节作用的药物，以免影响结果的评定。试验前服用免疫调节药满3个月作用仍不明显者，该免疫调节药可继续服用，剂量、用法维持不变。RA受试前后分别记录：休息痛(疼痛程度采用10 cm目视模拟标尺法)、压痛关节数、关节压痛指数、肿胀关节数、关节肿胀指数、握力、晨僵时间、病人评估及实验室检查［红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)］。OA受试前后分别记录：膝关节活动痛(采用10 cm目视模拟标尺法)、 15 m行走时间、关节压痛度、日常活动(上楼、下楼、下蹲)能力评分(每种能力按程度轻重记0～3分)、病人的疗效评估(采用10 cm目视模拟标尺法)。

　　安全性评价：观察并记录药物不良反应，有严重反应则停药、还检查血常规、肝肾功能、尿常规、大便潜血。

　　疗效评判标准：临床症状和体征及血沉改善不到30%为无效：改善30%～49%为好转；改善50%～74%为有效；改善75%以上为显效。

　　1.3　统计学处理：治疗前后各观察指标用X±s表示。治疗前后各观察指标的比较采用配对t检验；组间观察指标的比较采用非配对t检验；组间疗效的比较采用 ridit分析；两组间不良反应发生率的比较采用χ²检验。以P＜0.05为显著性检验水准。

　　2　结　　　果

　　2.1　对RA的疗效：在试验前，两组的临床指标及ESR、CRP、RF滴度分别比较，差异均无显著性。RA经尼美舒利或美络昔康治疗4周后，疼痛程度、压痛关节数、关节压痛指数、关节肿胀指数、握力、晨僵时间、ESR及病人评估均显著改善，但两组间相比差异无显著性(见表2)。治疗前后肿胀关节数、CRP无显著变化。尼美舒利治疗RA的总体疗效为82.3%，其中有效率＋显效率为60.0%；美络昔康治疗RA的总体疗效为79.5%，其中有效率＋显效率为59.8%。经Ridit分析，尼美舒利治疗RA的疗效与美络昔康相似，差异无显著性(见表3)。经过治疗，两组患者RF滴度均无显著变化。

　　2.2　对膝OA的疗效：在试验前，两组的临床指标差异无显著性。膝OA经尼美舒利或美络昔康治疗4周后，膝关节活动痛、15 m行走时间、关节压痛、日常活动能力及病人综合评估均有显著改善。在治疗后，上述指标在两组间差异也无显著性(见表4)。尼美舒利治疗膝OA的总体疗效为79.1%，其中有效率＋显效率为62.7%；美络昔康治疗膝OA的总体疗效为73.9%，其中有效率＋显效率为57.6%。经Ridit分析，尼美舒利治疗膝OA的疗效与美络昔康差异无显著性(见表5)。

　　2.3　病人自我评估：RA及OA病人的自我评估分别见表6、7，从表中可以看出病人对尼美舒利和美络昔康的疗效均较满意。经Ridit分析两组间差异均无显著性。2.4　药物的不良反应：尼美舒利和美络昔康的不良反应见表8。尼美舒利组发生不良反应共29例(19.1%)，其中以胃肠道反应为常见(14.5%)，大多为轻度且为短暂性，不需特殊处理。转氨酶升高1例(0.7%)，3例因上腹部不适、1例因恶心和1例因下肢水肿而停药，故撤药率为3.3%。15 mg/d的美络昔康组发生不良反应共19例(17.0%)，其中胃肠道反应为主(13.4%)，一般不需特殊处理，因胃肠道反应而停药者2例，撤药率为1.8%。7.5 mg/d的美络昔康组发生不良反应共7例(7.6%)，也以胃肠反应为主(6.5%)，仅1例因此而停药，撤药率为1.1%。所有受试者均未发现服药后大便潜血阳性。尼美舒利和美络昔康对血尿常规和肾功能均无显著影响。尼美舒利和15 mg/d的美络昔康相比，不良反应的总发生率差异无显著性。7.5 mg/d的美络昔康的不良反应发生率显著低于尼美舒利和15 mg/d的美 络昔康。

　　3　讨　　　论

　　COX-1为原生酶，在生理状态下，几乎所有组织都能表达，其作用为合成生理活动所需的前列腺素参与维持胃黏膜的完整性，介导正常血小板功能，调节血管张力等。COX-2为诱生酶，生理条件下其表达量非常少，在炎症部位致炎因子的诱导下，单核细胞、巨噬细胞、滑膜细胞、成纤维细胞和内皮细胞等可表达COX-2。对COX-2的抑制作用越强，抗炎作用就越强；对COX-1的抑制作用越强，不良反应也就越重。目前临床常用的NSAIDs非选择性地抑制CO x-1和COX-2。不同NSAIDs对COX-1、COX-2的选择性不同，常用体外抑制COX-2、COX-1的IC₅₀之比来表示其选择性。但由于实验所采用的细胞不同，各实验室报道的结果不尽一致。如尼美舒利的COX-2/COX-1的IC₅₀之比为＜0.07～0.2^［2，3］，美络昔康的COX-2/COX-1的IC₅₀之比为0.013～0.8^［4，5］。最近有学者指出用人的全血细胞来测定NSAIDs对COX-2的选择性可能更可靠，测得尼美舒利的COX-2/C oX-1的IC₅₀之比为0.06，美络昔康为0.09^［6］。

　　尼美舒利的特点是镇痛作用起效快，并持续12 h，最适剂量为200 mg/d分2次口服。国外大 量临床试验表明，尼美舒利200 mg/d口服对OA、肿瘤、术后、腱端炎/筋膜炎、运动损伤、五官科疾患等引起的炎性疼痛均有效。但未见对RA的疗效报道。尼美舒利最常见的不良反应为胃肠道反应(上腹部痛、烧心感、恶心、腹泻、呕吐，5.1%～8.5%)；其次为皮肤反应(皮疹、瘙痒，0.2%～0.6%)、中枢神经系统反应(思睡、失眠、头痛，0.3%～0.4%)；撤药率为1.1%～2.2%^［7］。与本试验的结果基本一致。本试验还发现尼美舒利致下肢浮肿2例，查尿常规正常，其具体机制可能是由于抑制了前列腺素对氯的重吸收和抗利尿激素的抑制作用，而导致水钠潴留。

　　美络昔康平均起效时间为30 min，血浆半衰期约20 h，每日只需服药1次。国外临床试验表明，15 mg/d或7.5 mg/d的美络昔康治疗RA 3周即可取得明显的疗效，且15 mg/d的疗效优 于7.5 mg/d，15 mg/d的美络昔康治疗RA的疗效与20 mg/d的匹罗昔康相当，不良反应的发生率为16%，而安慰剂组不良反应的发生率为11%^［5］。一项长期观察表明，357例RA患者服用美络昔康15 mg/d，其中66%可坚持服用18个月，并取得显著疗效，11.4%因疗效欠佳而停药，13.7%因不良反应而停药，胃肠道的不良反应发生率为28%^［8］。一项比较OA患者对美络昔康和双氯芬酸的耐受性研究(7.5 mg/d的美络昔康组4653例，100 mg/d 的缓释双氯芬酸组4 688例)，治疗时间为4周，结果显示两者疗效相似，美络昔康组的不良反应(27%)少于双氯芬酸组(32%，P＜0.001)，前者的胃肠道不良反应(13%)也少于后者(19%)，因不良反应而撤药前者为5.48%后者为7.69%(P＜0.001)，撤药率的差异主要归因于胃肠道反应的差异。但因缺乏疗效而撤药前者为1.7%后者为1.0%(P＜0.01) ［9］。

　　本试验表明，400 mg/d的尼美舒利对RA疗效和不良反应的发生率均与15 mg/d的美络昔康相 似，且胃肠道不良反应发生率也相似；对膝OA的疗效与7.5 mg/d的美络昔康相似，但不良 反应的发生率高于7.5 mg/d的美络昔康。且美络昔康7.5 mg/d的不良反应发生率低于15 m g/d。因此我们认为尼美舒利和美络昔康是对RA、OA等关节炎性疾病较为有效、安全且服用方便的NSAIDs，值得临床推广使用。作者单位：戴生明（上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科　200433)

　　韩星海（上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科　200433)

　　施冶青（上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科　200433)

　　刘彧（上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科　200433)

　　蔡青（上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科　200433)

　　孟济明（上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科　200433）

　　参考文献

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　　2，Tavares IA,Bishai PM,Bennett A.Activity of nimesulide on constitutive and inducible cyclooxygenases.Arzneimittelforschung,1995,45:1093-1095.

　　3，Famaey JP.In vitro and in vivo pharmacological evidence of sel ective cyclooxygenase-2 inhibition by nimesulide:an overview.Inflamm Res,1997,46:437-446.

　　4，Churchill L,Graham AG,Shih CK,et al.Selective inhibition of human cycl o-oxygenase-2 by meloxicam. Inflammopharmacol,1996,4:125-135.

　　5，Noble S,Balfour JA.Meloxicam.Drugs,1996,51:424-430.

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