他扎罗汀的临床前药理及临床药理研究

　　国外医学皮肤性病学分册1999年第25卷第6期

　　中国医学科学院皮肤病研究所孙联文综述

　　中国协和医科大学皮肤病研究所郑家润审校

　　摘要他扎罗汀是第三代维 a酸类药物，具有受体选择性，作用靶位明确，代谢迅速，不良反应较少。目前研究证明，其局部外用治疗斑块型银屑病和痤疮有效。其他适应证尚待探索。

　　关键词：他扎罗汀临床前药理临床药理

　　第一、二代维 a酸类（ rAs）药物化学结构中含有多个交替的单、双键，构型易变，能与多种 rA受体（包括 rAR-α、β及γ， rXR-α、β及γ）结合，产生广泛的生理效应，同时也出现较多的不良反应。第三代 ras药物一他扎罗汀，化学结构不存在异构体，与 rARs选择性结合，能靶向作用于病变组织（如银屑病的角形成细胞），只激活产生疗效相关的途径，从而可使不良反应最少。目前，大多数研究主要集中于其对银屑病和痤疮的治疗^[1]，其他适应证尚在探索中。现将他扎罗汀的临床前药理及临床药理研究综述如下。

　　一、名称与化学结构

　　他扎罗汀（ tazarotene）即乙炔维 a酸，代号 aGN190168，化学名为乙基6-[2（4，4二甲二氢苯并噻喃-6-y1）-乙炔]烟酰胺酯，分子式 c₂₁H₂₁NO₂S，分子量351，商品名 zorac。

　　二、药效学

　　目前药效学方面的研究较多集中于抗银屑病方面，其可阻断银屑病的3个主要病理环节^[2]。

　　（一）调节细胞分化：银屑病皮损中，作为细胞分化标志的角质形成细胞（ kC） i型转谷氨酰胺酶（ tGaseI）、角蛋白 k6和 k16、套膜蛋白（ involucrin）、移动抑制因子相关蛋白（ mRP-8）和皮肤源性抗白细胞蛋白酶（ sKALP）表达增高，细丝聚集素（ filaggrin）表达下降。局部应用他扎罗汀后，可使这些标志物的表达接近正常。

　　（二）抗增殖作用：银屑病皮损中，表皮生长因子受体（ eGF-R）、鸟氨酸脱羧酶（ oDC）及 aP1转录因子表达增高。应用他扎罗汀后，这些细胞增殖标志物转为正常。

　　（三）抗炎症作用：银屑病皮损中， iCAM-1、 hLA-DR及 iL-6表达增高。应用他扎罗汀后，这些炎症标志物表达有所下降。此外， ogawa等^[3]发现他扎罗汀在体外能抑制人皮肤成纤维细胞的增殖，提示有可能用来治疗纤维化疾病。

　　三、作用机制

　　rARs与 rXRs以杂二聚体形式存在， rXRs除了以纯二聚体刑期眲在外，还可与 rARs、维生素 d₃受体或其他核受体形成杂二聚体形式存在，故此与激素（如胸腺激素、皮质类固醇）和（或）维生素 d₃交叉的信号转导途径。他扎罗汀本身不与任何 rA受体结合，其活性代谢产物—他扎罗汀酸（ aGN190299），选择性地与 rAR-β、γ高度结合，与 rAR-α的结合很弱，而不与 rXR结合，皮肤中主要是 rAR-γ，故其能作用于皮肤，而不良反应较少。与受体结合后，有两方面的作用：①直接作用：通过被称作“维 a酸反应元件的介导，促进某些基因的转录，从而诱导细胞分化。②间接作用：通过拮抗癌基因蛋白 aP1和 nF-IL6所诱导的基因转录而抑制细胞增殖和减少炎症反应。此外，他扎罗汀还诱导他扎罗汀诱导因子（ tIG）-1，2，3的产生。 tIG-1可作为细胞粘附分子而改善细胞间的连接和减少 kC的增殖， tIG-2是细胞表面受体的可深性配体， tIG-3被认为是一种新的肿瘤抑制基因^[1，2]。

　　四、药代动力学

　　（一）吸收：研究表明，局部应用的他扎罗汀大部分布留于皮肤上及表皮内，经皮透入的系统吸收量很有限，局部应用[¹⁴C]他扎罗汀凝胶于正常皮肤，封包10小时，总的系统吸收量约为用药量的5.3%，其中从粪便回收2.7%从尿液回收2.6%。银屑病皮损在非封包条件下，其系统吸收是〈1%，其中从粪和尿的加收量分别为0.43%和0.33%。局部外用他扎罗汀凝胶治疗395例银屑病患者中，有50%多的患者血中未测到他扎罗汀酸，有46%的患者血中可测到，浓度一般〈1ng/ml，最高为2.8ng/ml^[4]。

　　（二）分布：乳猪皮肤局部应用放射标记的他扎罗汀凝胶7天，结果示他扎罗汀能迅速穿过角质层进入皮肤各层，真皮和表皮中84%～94%是原药他扎罗汀，其余为他扎罗汀酸和亚砜形式。局部应用0.1%[¹⁴C]他扎罗汀凝胶2mg于健康皮肤，10小时后测得75%留在皮肤表面，6%分布在角质层，2%分布在表皮和真皮^[5]，提示生物利用度小。回收量总计为用药量的83%，所缺失量可能与目前的技术很难将皮肤表面药和完全回收有关。 liu等经静脉给大鼠注射他扎罗汀0.5mg～1.5mg/kg，只得到其代谢物他扎罗汀酸的有关数据，其稳态分布容积（ vss， ml）为309，平均滞留时间（ mRT， min）为75，而13-顺维 a酸分别为230和108，阿维 a酸分别为1368和128，且在所有研究的动物的任何组织中均未测到他扎罗汀酸，提示临床应用不会像阿维 a酯那样在脂肪组织中蓄积^[6]。

　　（三）代谢：他扎罗汀在血液中很快被酯酶代谢为活性产物、一种水溶性的游离酸-他扎罗汀酸，此过程不易逆转。 hsyu等^[7]经静脉一次给予大鼠高剂量（4.4mg/kg）或低剂量（0.49mg/kg）的他扎罗汀，8小时内取不同时间的点的血样用 hPLC进行含量没定，结果只测到他扎罗汀酸，说明他扎罗汀代谢很快。高剂量组在血中的消除呈非线性，消除半衰期（ t_1/2β）为1.25±0.74小时，低剂量组呈线性， t_1/2β为0.9±0.16小时。 liu等^[6]测得大鼠血中他扎罗汀酸的 t_1/2β为119分钟。一系列动物研究表明，循环系统中的他扎罗汀 t_1/2β为2～18分钟，他扎罗汀酸为1～2小时，后者容易进一步代谢为非活性的亚砜基、砜基形式，因此限制了其系统应用^[8]。皮肤中亦存在代谢他扎罗汀的酯酶。

　　（四）清除：他扎罗汀最终以亚砜基和砜基的形式被排出体外，搬弄是非者为他扎罗汀酸的非活性代谢产物^[4]。经静脉一次给予小鼠、仓鼠、大鼠和猴0.5mg～1.9mg/kg的他扎罗汀后，其血浆清除率（ eR）为50mg/min/kg（猴）～580ml/min/kg（小鼠）。大鼠血浆中未测到他扎罗汀，其代谢物他扎罗汀酸在血浆中总清除率（ cL_T）为4.1ml/min^[5，6]。人局部外用放射标记的他扎罗汀后，粪便中的清除高峰在用药后约2.5天，7天后检测不到，排出率为用药2.7%。用药后约2～3天尿中已检测不到，排出率为2.6%。在健康志愿者和银屑病患者尿和粪中，亚砜基和砜基代谢物的 t_1/2均为16小时左右^[4]。

　　五、毒理学

　　（一）一般毒性：①细胞毒性^[1]：体外细胞毒性实验显示他扎罗汀及他扎罗汀酸对 cHO细胞无毒性，而其他 rA类药物对 cHO细胞表现出高度毒性，提示在体内对他扎罗汀的耐受性好于后者。这一点在此后的临床试验中得到证实。②口服给药^[5，8]：动物口服他扎罗汀实验表明，低剂量耐受性好，但高剂量（≥0.125mg/kg/d）长期给药可见动物衰弱或死亡，出现血脂异常、骨毒性等 rA类药常见的不良反应。③局部给药^[5，8]：长期（1年）应用多种剂量的他扎罗汀于大鼠和乳猪皮肤，结果示可逆性（轻、中度）局部刺激。乳猪皮肤与人皮肤极相似，尤其在经皮吸收方面。在乳猪模型上长期局部应用他扎罗汀，未观察到系统性不良反应。

　　（二）特殊毒性^[5，8]：①致突变试验：他扎罗汀致突变试验阴性，在一组致突变实验（ ames、试验、染色体缺失试验和微核试验）中，未见其对染色体有诱变作用和断裂效应。②致癌试验：曾用大、小鼠通过系统和局部给药进行了三种致癌实验研究。结果显示，小鼠局部应用他扎罗汀凝胶21个月，大鼠口服他扎罗汀2年，均未见致癌作用。③致畸试验：大鼠及乳猪皮肤局部应用0.025%～0.1%他扎罗汀凝胶（0.5mg/kg/d3个月，0.25mg/kg/d1年）未见致畸作用，这与第一、二代维 a酸不同。但大剂量口服可出现致畸（大鼠0.25mg/kg/d,家兔0.2mg/kg/d）。

　　六、临床应用

　　（一）银屑病：0.05%和0.1%他扎罗汀凝胶对轻、中度斑块型银屑病有效，能改善皮损斑块的厚度、鳞屑和红斑，0.1 %的疗效优于0.05%，但停药后的持续效应0.05%优于0.1%^[9]。 lebwolhl等分别用0.1%和0.05%的他扎罗汀凝胶治疗斑块型银屑病，每日1次，与肤轻松每日2次外用进行对比，结果显示，0.1%和0.05%的他扎罗汀凝胶与肤轻松治疗斑块型银屑病均有效。在改善斑块厚度方面，两者疗效相当；在减少鳞屑方面，0.1%他扎罗汀凝胶与肤轻松相似；在改善红斑方面，他扎罗汀凝胶不如肤轻松。但停止用药后的持续效应，他扎罗汀凝胶远远优于肤轻松，可持续达12周之久^[10]。

　　（二）痤疮：曾对375例轻、中度寻常型座疮患者进行多中心双盲对照研究，结果示局部外用0.1%凝胶有明显疗效。此疗效与其能促进表皮转化、改善角质细胞堆积及其之间的粘聚力有关^[11-13]。

　　（三） darier病： burkhart等^[14]用0.05%他扎罗汀凝胶早1次局部治疗1例45岁女性患者，同时下午局部应用1次弱效皮质类固醇，6周后病情明显改善，至治疗3个月时疗效优于以往的治疗方法。12周后，隔日用药以保证疗效而避免皮肤刺激。

　　（四）非红斑性板层状鱼鳞病： stege等^[15]用0.05%他扎罗汀凝胶每日1次治疗1例7岁女性患儿，3周后病情明显改善。

　　七、不良反应^[1，4，16]

　　（一）局部不良反应：呈剂量信赖性，最常见的为轻至中度的皮肤刺激作用。如烧灼、瘙痒、刺痛感及红斑，治疗2～4周时发生率最高。未见接触过敏、光毒性及光变态反应。

　　（二）系统不良反应：皮肤局部应用他扎罗汀后系统吸收很少，尚未见高血脂等系统性不良反应发生。

　　八、使用方法

　　（一）单次疗法：他扎罗汀每日1次局部外用，与每日多次同样有效，且使用方便，花费少，患者易于接受，因而依从性好^[17]。

　　（二）联合疗法：目前主要用于银屑病。①与皮质类固醇联合应^[8，19]： lebwohl等报道用0.1%他所罗汀凝胶早1次与中或高效皮质类轻固醇晚1次，联合治疗300例轻、中度斑块型银屑病患者，结果他扎罗汀的疗效和耐受性均增高，主要对改善红斑和鳞屑更有效，对斑块厚度的影响不大。皮质类固醇还可减轻他扎罗汀对皮肤的刺激作用，而不削弱其停药后的持续效应。②与 uVB联合应用^[20]：可增加 uVB的疗效，加快病情改善的速度。 koo等对54例斑块型银屑病患者进行他扎罗汀-UVB的联合治疗，每周3次，结果显示皮损厚度、鳞屑和红斑均明显改善，疗效强于单用 uVB时，且耐受性好，未见光毒性反应。

　　九、注意事项：目前主张孕妇慎用

　　十、展望

　　rAs药物的发现被视为皮肤病药物治疗学的一个里程碑，在临床有广阔的前途，对许多皮肤病都有治疗作用，包括银屑病、痤疮、皮肤光老化、肥大性瘢痕、酒渣鼻、慢性角化性疾病、病毒感染、膨胀纹及创伤等^[21]。今后有待研究他扎罗汀对这些疾患的疗效，以开拓其新的适应证，并可能通过临床验证探索这些疾病发病机制的异同。此外，比较他扎罗汀与其他药物（如钙泊三醇等）的疗效或联合作用，可能对指导临床合理用药有意义。

　　参考文献

1. chandraratna RAS J Am Acad Dermatol,1998;39(4):S124-S128
2. duvic M et al. J Am Acad Dermatol,1998;39(4):S129-S133
3. ogawa A et al. Jpn J Pharmacol,1998;76(3):317-319
4. marks R et al. J Am Acad Dermatol,1998;39(4):S134-138
5. marks R et al. J Am Acad Dermatol,1997;37(2):S25-S32
6. liu SS et al .Drug Metab Dispos. 1990;18(6):1071
7. hsyu PH et al. Biopharm Drug Dispos,1994;15(5):347-357
8. chandrartna RAS et al.J Am Acad Dermatol,1997;37(2):S12-S17
9. weinstein GD et al. J Am Acad Dermatol,1997;37(1):85-92
10. lebwohl M et al. J Am Acad Dermatol,1998;38(5):705-711
11. foster RH et al. Drugs,1998;55(5)705-712
12. weiss JS. Pediatr Dermatol,1997;14(6):480-488
13. shalita AR et al. J Invest Dermatol,1993;100(4):542
14. burkhart CG et al. J Am Acad Dermatol,1998;38(6):1001-1002
15. stege H et al. Arch Dermatol,1998;134(5):640
16. krueger GG et al. Arch Dermatol,1998;134(1):57-60
17. marks R. Br J Dermatol,1996;135(Suppl 49):26-31
18. lebwohl MG et al. J Am Acad Dermatol,1998;39:590-596
19. lebwohl M et al. J Am Acad Dermatol,1998;39(4):S139-S143
20. koo JY et al.. J Am Acad Dermatol,1998;39(4):S144-S148
21. kligman AM .J Am Acad Dermatol,1998;39(2):S2-S7

　　2000-02-28 16：04

　　校对：杜育苗