先天性肾上腺皮增生症进展（综述）

临床儿科杂志1998年第16卷第1期

上海市儿科医学研究所 上海第二医科大学附属新华医院（200092）

沈永年 潘星时综述

　　先天性肾上腺皮质增生症（CAH）是常见遗传代谢病之一，常染色体隐性遗传，其发生率约1/1000-12000。CAH常见原因为21羟化酶缺乏。近年来，随着分子生物学、激素生理和细胞生物学深入研究，对本症分子病因和治疗有新的见解，本文综述近年来某些进展。

　　一、类固醇激素合成和酶组织特异性

　　类固醇激素合成过程中，主要有5种细胞色素P₄₅₀（Cytocrome p₄₅₀）酶和2种羟化类固醇脱氢酶（hydroxysteroid dehydrogenaseHSD）参于。类固醇合成酶中碳链酶（P₄₅₀SCC）、11羟化酶（P₄₅₀C₁₁）、醛固酮合成酶（P₄₅₀Aldo）等位于线粒体内。目前已知P₄₅₀C₁₁有两种功异构酶，其中有11β羟化酶，将脱氧皮质酮和脱氧皮质醇羟化成皮质酮和皮质醇，P₄₅₀Aldo是将羟化皮质本酮转变成醛固酮，其余酶均在微粒体内，其作用部位及产物见表1。

　　哺乳动物体内，分泌类固醇激素主要有4种组织，即肾上腺皮质、卵巢、睾丸和胎盘。肾上腺皮质球状带主要含P₄₅₀SCC、3βHSD、P₄₅₀C₂₁和P₄₅₀Aldo，束状带和网状带除无P₄₅₀Aldo、芳香酶（P₄₅₀Arom）外，其余均有。肾上腺皮质除产生皮质醇外，尚能分泌雄激素，包括脱氢表雄酮（DHEA）及硫酸盐（DHEAS）和雄稀二酮，在体内代谢成睾酮和雌酮；（2）卵巢滤泡内粒细胞含P₄₅₀SCC、3βHSD和P₄₅₀arom，内膜细胞中含有P₄₅₀SCC、3βHSD和P₄₅₀C₁₇，二种细胞均能产生孕酮；内膜细胞可将孕酮转化成睾酮，但因缺乏P₄₅₀arom，故不能芳香化转变成雌激素。二类细胞在垂体促卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）的调控下，产生月经周期所需要的类固醇激素，即所谓二细胞、二促性腺激素模式（Two cell-two gonadotropin model）。排卵后，粒细胞和滤泡内膜细胞被黄体化（Luteinization）成黄体（Corpous Luteum），令人惊奇转变成黄体细胞后，P₄₅₀C₁₇消失，（3）睾丸间质细胞Leydig cell，除缺乏P₄₅₀C₁₇、P₄₅₀C₂₁酶外，其它类固醇2合成酶均有，所以不能产生皮质醇外，孕酮、睾酮和雌激素均能产生；（4）胎盘，为临时的特异性组织，主要含有P₄₅₀SCC、3βHSD和P₄₅₀arom，可能尚含有P₄₅₀C₁₇和17βHSD，主要产生孕酮，维持怀孕，分泌雌激素是促进胎儿成熟。类固醇激素合成酶能催化2种以上反应，并且接受2种以上基质。其合成酶之组织特异性分布，见表2。

表2 类固醇合成酶组织特异性分布

　　二、21羟化酶基因结构及其突变分类

　　21羟化酶（CYP21）基因位于第6号染色体短臂HLA基因区域，与补体C4及未知功能X基因相邻。

　　C_Y21基因由A、B二个基因组成，各含10个外显子和9个内含子，二基因顺序间有96-98%的同源性，B基因属功能基因，A基因为假基因。二者区别，A基因外显子_3（Exon3）缺失8bp,Exon7多一个碱基，Exon8有C-7转换。AB基因转换频率较高，部分性或全部B基因的转换几乎出现所有21羟化酶缺乏患者中。

　　C_Y21基因突变类型，根据Morel等对811条CAH染色体，以印迹杂交法分析，大致可分4类：⑴点突变占（67.3%），其中11%同时伴C4和A基因缺失或重复；⑵大片段缺失（19.2%）;⑶基因转化占7.8%；⑷其它占5.7%。有些表现为染色体上产生不等交换；偶然发生姐妹染色体单体交换。strachan认为多数患者C_Y21基因是A和B融合基因，少数残余B基因中，携带着病理性点突变。近年钟氏通过对B基因5'侧翼区进行特异性扩散对10例正常人和26例CAH患者检测，发现B基因5'侧翼体突变频率约8%，在失盐型中常可见到内含子2剪接位点与172ILe→A_an突变，单纯男性化型，多见281Val→l_eu突变，第6外显子中3个密码子236、237、239和Arg356误义突变，可导致酶活性丧失。

　　三、21羟化酶缺陷基因检测

　　B基因突变是CAH病因主要类型，可采用多种方法检测，见表3。

表3 21羟化酶缺陷基因突变检测

　　四、CAH治疗

　　⑴替代肾上腺皮质激素分泌不足，抑制ACTH过量释放；⑵补充足量的盐皮质素，维持血浆肾素活性在正常范围内；⑶血清17羟孕酮水平保持少于6nmol/L(200ng/dl)；⑷血睾酮水平维持正常水平；⑸纠正外生殖器的假两性畸形；⑹指导患儿父母严格执行治疗的实施，鼓励患儿合作；⑺治疗监测每3个月1次，包括血浆肾素活性、血17羟孕酮、睾酮、血压、生长速率和性发育情况，骨龄每年测定1次。

　　有关产前治疗目前尚有争论，治疗主要针对女性，因CAH女性有生育能力只有40%，其原因包括排卵障碍、生殖器异常（狭窄）、缺乏性欲和促性腺激素分泌障碍。治疗用皮质醇无效，主要用地塞米松，该药可通过胎盘，剂量20μg/kg·d，但正常肾上腺发育在妊娠6-8周，如此早期获得绒毛进行DNA分析和治疗效果均有一定困难。

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99-12-08 刘小琴 校对